Helicobacter pylori 100 pitanja i  odgovora

 

1.Kada i ko je pronašao Helicobacter pylori?

Još 1893. godine Bizzozero, prvi put u medicinskoj literaturi, opisuje prisustvo spiralnih organizama u želucu sisara. Početkom veka, Krienitz 1906. godine i Luger 1917. godine, u autopsičnom materijalu nalaze spiralne mikroorganizme u nekrotičnom pokrivaču karcinoma želuca. Narednih šezdesetak godina se o nalazu bakterija u želucu ništa ne objavljuje, sve do 1975. kada Steer opisuje bakterije iznad epitelijalnih ćelija u bolesnika sa ulkusnom bolešću. Marshall sâm 1982. godine, a potom naredne 1983. zajedno sa Warrenom prvi put uspešno kultiviše Campilobacteru sličan organizam (CLO) iz ljudskog želuca. Već naredne, 1984. godine, ovaj mikroorganizam pronalazači nazivaju Campilobacter pyloridis, koji je zbog gramatičke nepravilnosti prekršten u Campylobacterpylori 1987. godine od strane Marshalla i Goodwina.

Pošto je ovaj mikroorganizam imao različite taksonomske osobine u odnosu na rod Campilobacter,Goodwin je 1989. godine promenio ime i stvorio nov rod Helicobacter. U poslednjih desetak godina rod se brzo širio i danas ima 12 vrsta, većinom onih koje se nalaze kod životinja. Marshall je 1989. godine pokazao vezu između ovog mikroorganizma i ulkusne bolesti. Od otkrića do danas, Helicobacter pylori infekcija je umnogome izmenila stavove u gastroenterologiji i dovela do novih saznanja u etiologiji, patogenezi i lečenju bolesti želuca i duodenuma.

 

2. Koje su osnovne karakteristike Helicobacter pylori mikroorganizma?

Helicobacter pylori je gram-negativna bakterija sa do pet unipolarnih flagela. Ovakav oblik omogućava bakteriji prolaz kroz mukus koji se nalazi iznad epitelnih ćelija želuca, okruženje u ljudskom stomaku na koji je ovaj mikroorganizam adaptiran. Osim na želudačnom epitelu, bakterija se može naći i na metaplastičnom želudačnom epitelu, najčešće u bulbusu duodenuma, ali i u jednjaku, Mekelovom divertikulumu i rektumu. Ova bakterija se takođe, ali ređe, može naći i na Baretovom epitelu u jednjaku. Razne bakterije iz ovog roda se mogu naći kod različitih životinja ali Helicobacter pylori se može naći samo u ljudskom želucu i retko kod nekih drugih primata ili domaćih životinja.ogija

Helicobacter pylori je izvanredno adaptiran za život u ljudskom želucu. Osnov za preživljavanje, u sredini gde drugi mikroorganizmi ne mogu da prežive, jeste stvaranje enzima ureaze koji razgradnjom ureje u želucu stvara amonijak i ugljen-dioksid, gde svojom alkalnošću amonijak štiti bakteriju od dejstva niskog  pH želudačnog soka. Druga značajna osobina je prisustvo različitih antigena na površini bakterije, o kojima se više govori u narednim poglavljima.

 

3. Ko se inficira i u kojim godinama života?

Inficira se čovek, jer je čovek rezervoar zaraze Helicobacter pylori infekcije. Prevalencija Helicobacter pylori infekcije se povećava sa godinama života. U zapadnim, razvijenim zemljama procenat zaražene populacije raste od detinjstva do oko 60. godine života. Pozitivan serološki nalaz se kod mlađih od 40 godina nalazi u oko 20% stanovništva, dok se kod stanovništva od 60 godina života nalazi oko 50% inficiranih. Serologija kod odraslih nije najspecifičnija jer često daje lažno negativne nalaze. Ovakvi rezultati se dobijaju zbog prisustva hroničnog atrofičnog gastritisa i intestinalne metaplazije koje snižavaju broj prisutnih mikroorganizama. Najjednostavnije je objašnjenje da se infekcija godišnje u zapadnom, razvijenom svetu svake godine poveća za 1% populacije. Ali ovakvo objašnjenje nije najtačnije, jer je detaljnim ispitivanjima utvrđeno da je u poslednje vreme došlo do porasta zaraženosti od svega 0,3–0,5% godišnje.

Objašnjenje je u tome da u poslednje vreme u zapadnom svetu prevalencija Helicobacter pylori infekcije značajno opada. Ukoliko posmatramo kompjuterski model koji sadrži ekstrapolirane rezultate u odnosu na godine života u zapadnim zemljama, dobijamo objašnjenje da je ranije prevalencija bila značajno veća, što se sada odražava u starijim životnim dobima, dok se sada nailazi na značajno nižu prevalenciju, što predstavlja tipičan kohortni efekat.

 

4. Da li postoje geografske razlike u prevalenciji Helicobacter pylori infekcije?

Prevalencija Helicobacter pylori infekcije je u zemljama u razvoju značajno drugačija u odnosu na razvijene zapadne zemlje. Studije pokazuju da je u Latinskoj Americi, Africi, Kini, Indiji i Jugoistočnoj Aziji populacija zaražena Helicobacter pylori infekcijom već do 20. godine života. Potom dolazi do polaganog rasta, u nekim zemljama i do 100% populacije.

. Ovo je infekcija sa najvećim brojem zaraženih osoba na svetu. Smatra se da je 50–60% svetske populacije inficirano, ali sa neravnomernim rasporedom . Ovo se objašnjava neadekvatnim životnim uslovima, prenaseljenošću, lošom higijenom i sanitarijama. Takođe, u zemljama u razvoju je i reinfekcija značajno veća nakon eradikacije.

 

5. Gde se mi nalazimo?

Na ispitivanju gastrobioptičkih uzoraka sa antruma želuca kod 1317 ispitanika, Helicobacter pylori infekcija je histološki nađena u oko 60%, što nas svrstava između razvijenog i sveta u razvoju. Slični rezultati su dobijeni serološkim i histološkim metodama dijagnostike od strane drugih autora u našoj zemlji.

storijat i e

6. Da li obrazovanje, prihodi i uslovi života imaju značaja?

Velikim ispitivanjima je dokazano da je u grupi osoba sa nižim stepenom obrazovanja prevalencija infekcije značajno viša. Isto ovo se odnosi i na grupu stanovnika sa niskim prihodima. Tokom EUROGAST studije sprovedeno je ispitivanje i utvrđena je infekcija kod 34% osoba sa visokim stepenom obrazovanja, 47% populacije sa srednjim stepenom obrazovanja, i 62% kod onih sa osnovnom školom. Ovo sve pokazuje da je prevalencija Helicobacter pylori infekcije indirektan indeks higijene stanovništva. Kod siromašnijih osoba zaražavanje je u mlađim godinama života. U američkim porodicama sa visokom prihodima, kod dece između 6 i 11 godina infekcija se nalazi u 10%, dok se u istom uzrastu dece iz porodica sa niskim prihodima infekcija nalazi u 50%. Da li je populacija inficirana ili ne, najviše zavisi od uslova života u detinjstvu. Osobe koje su u detinjstvu delile krevet, dva puta češće su inficirane Helicobacter pylori infekcijom. Odsustvo tekuće vruće vode u detinjstvu, takođe, značajno povećava rizik infekcije.

 

7. Da li se osobe mogu zaraziti u porodici ili školi?

Helicobacter pylori infekcija se prenosi kontaktom sa osobe na osobu. Zbog čestih kontakata, očekuje se da je infekcija najčešća u kući. Upravo ispitivanje porodica i dokazuje ovakav zaključak. Ispitivanjem porodica u Torontu, Kanada, infekcija je nađena kod 81% dece ukoliko je infekcija prisutna u roditelja, dok je nađena samo u 13% dece ukoliko se infekcija nije našla u roditelja. Slično, 83% roditelja inficirane dece je pozitivno, u odnosu na samo 27% roditelja u dece gde nije nađena infekcija. Studije bračnih parova pokazuju da se infekcija najčešće nađe kod oba bračna druga, a i u dece. Takođe postoje značajni dokazi da se infekcija prenosi kod dece u školi. U školama u Edinburgu broj inficirane dece zavisi od predominantne socio-ekonomske kategorije učenika.

 

8. Da li zanimanje ima značaja u nalazu infekcije?

Gastroenterolozi i gastroenterološke medicinske sestre su značajno češće inficirani Helicobacter pylori u odnosu na druge medicinske specijalnosti. Infekcija se najverovatnije događa prilikom uzimanja i manipulacije gastrobiopsijama, a ranije manipulacijom želudačnim sokom tokom različitih funkcionalnih ispitivanja. Zbog ovoga se svim endoskopičarima i njihovim saradnicima preporučuje obavezna upotreba zaštitnih rukavica tokom rada. Takođe je primećena veća incidencija Helicobacter pylori infekcije kod podmorničara i radnika u klaničnoj industriji.

 

9. Da li se infekcija prenosi majčinim mlekom?

Infekcija se ne prenosi na dete koje se hrani majčinim mlekom. Kod dece koja se hrane majčinim mlekom primećena je značajno niža stopa inficiranih, jer se preko mleka prenosi na dete sa majke antiHelicobacter pylori IgA.

 

10. Kako dolazi do infekcije ili reinfekcije?

Rezervoar infekcije je želudac čoveka. Kod nekih domaćih životinja se može u želucu naći Helicobacter pylori, kao što su mačke i psi. Još jednom napominjemo da je infekcija daleko češće kod radnika u klaničnoj industriji nego kod drugih, jer se to vezuje sa jedne strane za njihovo nisko socio-ekonomsko stanje, odnosno za zaraženje sa životinja koje se obrađuju odmah nakon klanja.  U razvijenim zemljama voda za piće dolazi iz vodovoda prečišćena i dezinfikovana, u odnosu na nerazvijene zemlje gde je vodosnabdevanje bez kontrole. Pijaća voda u nerazvijenim zemljama iz nekontrolisanih izvora snabdevanja igra važnu ulogu u feko-oralnoj transmisiji bolesti. Postoje značajni dokazi da se Helicobacter pylori infekcija može preneti putem vode za piće. Dokazano je da Helicobacter pylori preživljava do 3 dana u vodi. Osim pijenjem zaražene vode, Helicobacter pylori infekcija se može preneti i voćem i povrćem pranim inficiranom vodom. Ovakav način prenošenja infekcije se nalazi u nekim delovima Čilea, gde je incidencija značajno viša u osoba koje ne kuvaju voće i povrće prethodno oprano inficiranom vodom, u odnosu na populaciju koja kuva voće

i povrće.

U razvijenim zemljama voda ne predstavlja značajan put prenosa infekcije. Studija u Nemačkoj je pokazala da nema značaja u prevalenciji oboljenja u odnosu na način snabdevanja pijaćom vodom. Helicobacter pylori infekcija se takođe može prenositi tokom gastroenteroloških ispitivanja gornjeg digestivnog trakta, tokom endoskopije ili intubacionih funkcionalnih testova. Higijena, odnosno čišćenje instrumenata između dve intervencije, značajno smanjuje rizik prenosa infekcije sa jednog na drugog bolesnika.

 

11. Da li se infekcija može preneti direktnim kontaktom?

Visoka prevalencija Helicobacter pylori infekcije kod štićenika u psihijatrijskim institucijama i sirotištima, kao i zatvorima, pokazuje da se infekcija prenosi sa osobe na osobu tokom življenja u bliskom kontaktu. Još uvek nije jasno koji put infekcije je predominantan u ovakvim sredinama, feko-oralni ili oro-oralni.

 

12. Koji je put infekcije?

Iako je od otkrića Helicobacter pylori prošlo 17 godina, još uvek nije jasan način najčešćeg prenošenja ovog mikroorganizma. Ovo se posebno odnosi na razvijene zemlje, jer se put zaraze ne može pratiti zbog malog broja inficiranih. Godišnje se u proseku inficira 1 nova osoba na 200–300 stanovnika. I dalje su prisutna dva moguća načina prenosa infekcije, oro-oralni i feko-oralni.

 

13. Oro-oralni ili feko-oralni put infekcije?

U prvo vreme, kao dominantni put prenošenja infekcije, smatrao se oro-oralni. Ovakav put se objašnjava postojanjem gastro-ezofagealnog refluksa i prelaskom bakterije iz želuca u usta. Helicobacter pylori se kolonizuje u peridentalnom prostoru i nastavlja sa razmnožavanjem. U nekim zemljama Afrike, majka žvaće hranu koju dalje daje bebi i to je dokazan način prenosa infekcije. Kod Kineza je dokazan način oro-oralnog prenosa stavljanjem štapića za jelo u zajedničke posude u kojima se servira hrana. Samo ova dva načina prenosa su dokazana, dok je za ostalu populaciju ovaj put transmisije hipotetičan. Polymerase chain reaction (PCR) je u osoba koje žive u

istom domaćinstvu ili zajednici pokazala da se radi o različitim DNA u bakterijama inficiranih osoba, što ukazuje da se radi o različitim putevima infekcije i osobama koje su inficirane van domaćinstva, odnosno zajednice stanovanja. Koncept feko-oralnog širenja infekcije postao je opšte prihvaćen otkrićem Helicobacter pylori u stolici

1992. godine od strane Thomasa i saradnika. Najvažniji vektor širenja su deca, zbog njihovog niskog stepena kulture higijene i njihovih velikih komunikacija. Takođe, inficirana deca izbacuju daleko veću količinu bakterija od inficiranih odraslih osoba. Dokazano je, takođe, da se više bakterija izluči stolicom na početku infekcije, jer je u to vreme aciditet u želucu niži nego kasnije. Ovo se sve dokazuje i epidemiološkim studijama gde se najveći broj novozaraženih osoba nalazi u dečijem uzrastu. Epidemiološke studije u Tailandu i Francuskoj su pokazale da je prevalencija hepatitis A infekcije paralelna sa Helicobacter pylori infekcijom, što je još jedan od dokaza u pravcu feko-oralnog puta prenošenja.

 

Generalno je prihvaćeno da bakterija u želudac ulazi kroz usta. Ovo su pokazali i sami pronalazači Helicobacter pylori Warren i Marshall koji su popili 1.000.000, odnosno 300.000 bakterija, uz antacid i dobili akutni gastritis.

 

Nakon uzimanja antibiotika došlo je do eradikacije. Ovim su dokazali Kohov postulat. Kod trećeg istraživača koji je popio 400.000 bakterija, ali bez uzimanja antacida, nije došlo do infekcije jer je intragastrični pH bio 1,7. Ovo dokazuje da se infekcija želuca događa samo prilikom višeg pH u želucu.

 Inficiranje je najčešće nakon jela, jer hrana dovodi do neutralisanja želudačne kiseline.

 

 

14. Kolika je reinfekcija nakon uspešne eradikacije?

U razvijenim zemljama reinfekcija je mala nakon sprovedene eradikacione terapije i kreće se od 0,5–1,5% godišnje. Reinfekcija je češće kod dece, jer su kod njih češće prisutni rizikofaktori, niži stepen higijene, bliski kontakti (deljenje kreveta). Socio-ekonomski uslovi će, kao što se vidi, biti glavna determinanta za stepen reinfekcije. U zemljama u razvoju, gde su porodice velike, standard i higijena na niskom stepenu, rizik reinfekcije je značajno viši u odnosu na industrijske zemlje, i kreće se do 50% godišnje.

 

15. Da li je svaka  Helicobacter pylori infekcija bolest?

Svaka Helicobacter pylori infekcija nije bolest. Infekcija se najčešće stiče u ranom detinjstvu. Rizik da se stekne u odrasloj dobi praktično iznosi oko 0,3 do 0,5% godišnje, po nekim autorima 1% godišnje. Najveći broj osoba koje su inficirane nema nikakve tegobe, dakle, ima asimptomatsku infekciju, koja ne zahteva lečenje.

 

16. Zašto nije svaka Helicobacter pylori infekcija bolest?

Sudbina i ishod infekcije ne zavisi samo od bakterije, već od interakcije bakterije, organizma domaćina i faktora okoline.

 

17. Kako bakterija preživi u kiseloj sredini želuca?

Bakterija poseduje brojne morfološke i funkcionalne karakteristike koje joj omogućavaju da kolonizuje sluznicu želuca i preživi u kiseloj sredini želuca, ali je najzaslužnija ureaza, enzim koji joj omogućava da razaranjem ureje iz okoline na ugljen-dioksid i amonijak svoju mikrosredinu čini baznom.

 

18. Koje su  osobenosti bakterije koje je čine posebnom?

Pokretljivost: spiralni oblik i posedovanje flagela omogućava veliku pokretljivost u želudačnom soku i mukusu. Testiranje izogenetskih aflagelarnih mutanata na životinjskom modelu pokazalo je da je mogućnost kolonizacije mukusnog sloja i želudačne sluznice mnogo manja nego kod sojeva koji su imali flagele. Osim toga flagele poseduju i antigenske osobine (flaA; 53 kDa i flaB; 54 kDa) i na taj način učestvuju u kreiranju inflamatornog odgovora.

Ureazna aktivnost: ureaza, metalo-enzim koji sadrži nikl, sigurno je prvi na listi virulentnih faktora i jedan od glavnih specifičnih enzimskih mehanizama. Katalitička aktivnost ureaze zavisna je od ugradnje nikla u proteinsku strukturu, drugim rečima, da bi bakterija živela, neophodno joj je dovoljno jona nikla, pa su joj neophodni intracelularni mehanizmi obezbeđivanja nikla iz okoline i njegovog daljeg metabolisanja. Enzim se sastoji od dve subjedinice molekulske težine 26,5 kD i 61 kD. Njihova sinteza kodirana je strukturnim genima ureA i ureB. Pored ova dva, postoje i četiri dodatna gena neophodna za sintezu biološki aktivnog enzima. Sedmi gen, ure-I, nije neophodan za funkciju ureaze. Njegova uloga se za sada ne zna. Postojanje dve subjedinice enzima, umesto uobičajenih tri, jedna je od specifičnosti Helicobactera koji se mogu naći na želudačnoj sluznici u odnosu na druge bakterije ovoga soja. Pored toga, postoji razlika i u lokalizaciji enzima između Helicobacter pylori i ostalih urolitičkih bakterija. Naime, dok se kod drugih bakterija ureazna aktivnost detektuje isključivo u citoplazmi, dotle se kod Helicobacter pylori nakon spontane autolize enzim adherira na žive bakterije nastavljajući svoju aktivnost na njihovoj površini. Superficijalna lokalizacija ureaze mogla bi da objasni, ne samo rezistenciju bakterije prema želudačnoj kiselini, već i ulogu ureaze kao adhezivnog faktora; ureaza negativni mutanti nisu u mogućnosti da kolonizuju želudačnu sluznicu in vitro. Prisustvo ureaza enzima na površini bakterije, takođe bi moglo da igra ulogu u sprečavanju dejstva antitela na neke od antigena.

Ureaza je enzim, koji razgradnjom ureje u amonijak i ugljen-dioksid omogućava bakteriji formiranje alkalne sredine u svom okruženju, štiteći se od želudačne kiseline. U odnosu na druge Helicobacter specijese koji se nalaze u distalnom delu digestivnog sistema čoveka, ureaza Helicobacter pylori je nekoliko puta potentnija. Pri istom pH okruženju Helicobacter pylori enzim pokazuje znatno veću aktivnost, što je od značaja za inicijalnu kolonizaciju želudačne sluznice.

Pored direktnog oštećenja ćelija amonijakom, u reakciji sa vodom iz amonijum-hidroksida (NH4OH) oslobađa se citotoksični hidroksilni jon (OH). Promenom pH na nivou mukozne membrane i površine parijetalnih ćelija, amonijak dovodi i do povratne difuzije H jona. Amonijak pojačava i dejstvo vakuolizirajućeg toksina VacA, aktivira polimorfonukleare i fagocite i stimuliše ih na produkciju citokina IL–1 beta, IL–6, IL–8 i TNF alfa. Produkt aktiviranih ćelija zapaljenja (polimorfonukleara) – vodonik peroksid (H2O2) i Cl jon prisutan u želucu formiraju hipohlornu kiselinu (HOCl). U prisustvu amonijaka formira se lipofilni monohloramin (NH2Cl) izuzetno jak oksidans koji oštećuje tkiva prodirući intracelularno.

Ureaza ima i metaboličku funkciju. Naime, amonijak nastao razgradnjom ureje, služi bakteriji kao značajan izvor azota potrebnog za sintezu proteina.

 

 

19. Da li je u svakom organizmu identična  bakterija?

Helicobacter pylori, kao retko koja bakterija, pokazuje veliku heterogenost sojeva. Ova činjenica nema samo teorijski već i praktični, klinički značaj. Unutar porodice, zaražene istim sojem bakterije, već u prvoj godi- ni trajanja infekcije primetna je heterogenost sojeva kod različitih domaćina. Identifikacija Helicobacter pylori genoma omogućila je otkrivanje nekoliko načina nastajanja razlika među sojevima. Pored genotipskih, ništa manje važne, postoje i fenotipske varijacije unutar populacije, koje nastaju pod uticajem životne sredine i individualnih osobina domaćina. Genotipske razlike mogu nastati na više načina:

1. Point-mutacije – koje predstavljaju promenu samo jednog baznog para (purinska-pirimidinska baza). Analizirajući genetsku sekvencu odgovornu za sintezu ureaza enzima utvrđeno je da postoji više od 80 sojeva Helicobacter pylori koji se razlikuju bar u jednom paru baza.

2. Mozaicizam – predstavlja istovremeno postojanje kako promenljivog, tako i nepromenjivog dela genoma. U Helicobacter pylori slučaju, primer za to je mozaicizam koji se javlja u delu genoma koji kodira sintezu vakuolizirajućeg citotoksina (vacA). Naime, vacA region genoma sadrži nepromenljivi amino i karboksi terminalni kraj dok postoje različite signalne sekvence:

Praktični značaj ovih razlika nalazi se u različitoj zastupljenosti pojedinih sojeva u različitim bolestima koje izaziva Helicobacter pylori. Tako sojevi koji započinju sintezu vakuolizirajućeg toksina signalnom sekvencom s 1a, češće izazivaju antralno predominantni hronični gastritis i posledično ulkus dvanaestopalačnog creva. Varijacije u središnjem regionu, kako pokazuju dosadašnja istraživanja, nemaju kliničkog značaja.

3. Geni koji nisu stalno prisutni– analiza DNK sekvence pokazala je da postoji, dvadesetak gena dugačak, genski lokus koji nije prisutan u svim sojevima Helicobacter pylori. U zavisnosti od analizirane populacije ovaj deo genoma javlja se u 60–80% sojeva. U zemljama nižeg socijalno-ekonomskog standarda ovaj procenat je viši. Cag (cytotoxin associated gene) region, kako je nazvan, predstavlja deo genoma Helicobacter pylori i smatra se odgovornim za mnoga patogena svojstva bakterije...

Ovakav redosled događaja mogao bi biti posledica različite osetljivost CagA+i CagA – sojeva Helicobacter pylori prema želudačnoj kiselini. Naime, postoji pretpostavka prema kojoj CagA + sojevi, potencijalno osetljiviji na dejstvo hlorovodonične kiseline, kolonizuju želudačnu sluznicu u delu visokog pH (antrumpH 7), gde ostvaruju blizak kontakt sa sluznicom.

Nasuprot tome CagA –, acido rezistentni sojevi bi, prema ovoj pretpostavci mogli kolonizovati područja sa visokom koncentracijom kiseline, ostvarujući čitav spektar promena različitih od onih izazvanih CagA +sojevima. Takođe je, teorijski, moguća i istovremena infekcija različitim sojevima.

4. Mobilna DNA i genomska rekombinacija takođe predstavljaju potencijalne izvore heterogenosti Helicobacter pylori koji su za sada nedovoljno ispitani.

 

20. Da li su značajni faktori okoline u ishodu Helicobacter pylori infekcije?

Helicobacter pylori infekcija je danas najrasprostranjenija infekcija na svetu. Procenjuje se da je polovina svetske populacije zaražena ovom bakterijom.  Međutim, postoje velike geografske, starosne i razlike između ekonomski razvijenih zemalja i zemalja u razvoju u učestalosti infekcije. Genetska predispozicija takođe utiče kako na incidencu, tako i na prevalenciju infekcije. Do infekcije dolazi vrlo rano, u detinjstvu. Nakon više od decenije proučavanja, danas se može reći da Helicobacter pylori infekcija ima epidemiološke osobine pretežno svih bakterijskih infekcija tog doba: najveća učestalost u predškolskom uzrastu, grupisanje po pojedinim porodicama u zavisnosti od broja članova, veća inficiranost u uslovima nižeg socio-ekonomskog standarda i stepena obrazovanja. Porast inficiranosti u detinjstvu se kreće između 20 i 80% za svaku godinu starosti, dok kod odraslih, svaka godina starosti više, nosi sa sobom 1–3% veću incidencu. Socio-ekonomske prilike i životni uslovi znatno utiču na incidencu javljanja infekcije. Naime, u razvijenim zapadnim zemljama učestalost infekcije raste za oko 3% sa svakom dekadom života. Prevalencija infekcije u zemljama u razvoju je vrlo visoka i iznosi oko 80% odrasle populacije, za razliku od razvijenih zemalja gde je procenat znatno niži i kreće se oko 40%. Poređenja radi, u Evropi prevalenca Helicobacter pylori infekcije kod osoba od šezdeset godina starosti je ista kao kod dvadesetogodišnjaka u zemljama u razvoju.

Retrospektivna studija za period od trideset godina, zasnovana na serološkoj analizi seruma, ukazuje da učestalost infekcije postepeno opada paralelno sa poboljšanjem životnog standarda.

 

21. Da li su važne osobenosti domaćina i način  reagovanja domaćina na infekciju?

Nije dokazana razlika u načinu ispoljavanja infekcije u odnosu na pol. U svakom slučaju osobenosti domaćina mogu da utiču na način ispoljavanja infekcije – starost, krvna grupa, imunološke osobenosti; međutim, svi ovi faktori nemaju precizno određen značaj.

i

22. Kakav je prirodni tok infekcije?

Nakon inficiranja, Helicobacter pylori naseljava svoju prirodnu sredinu, želudačnu sluznicu. Na njoj opstaje i pored nepovoljnih uslova usled prisustva kiseline. Na sluznici se bakterija zadržava prvenstveno na intercelularnim spojevima u bliskom kontaktu sa epitelnim ćelijama gde raste i razmnožava se. Helicobacter pylori poseduje nekoliko mehanizama kojima oštećuje epitelne ćelije. Direktno, bakterija dovodi do poremećaja u radu jonskih pumpi i otoka ćelija. Konvolute ćelijske membrane se ispravljaju a mikrovili postaju deblji i kraći.

 

23. Može li infekcija spontano da nestane?

Infekcija Helicobacter pylori, koja počne unošenjem bakterije u lumen želuca u ranom detinjstvu, traje godinama, čak decenijama. Praktično, u organizmu, uprkos izraženom akutnom i hroničnom zapaljenjskom odgovoru ne nestaje spontano, već uvek izaziva hronični superficijalni gastritis. Kojim će kliničkim tokom dalje proticati zavisi od međusobne interakcije vrste bakterijskog soja, domaćina i mnogobrojnih faktora sredine.

 

24. Da li bakterija uvek izaziva gastritis?

Smatra se da je 90% svih slučajeva hroničnog gastritisa povezano sa Helicobacter pylori infekcijom. Definitivni dokaz značaja Helicobacter pylori infekcije bio

je dokaz poslednjeg od Kohovih postulata, još u početku istraživanja ove bakterije.

 

25. Da li je hronični gastritis infektivna bolest?

Da bi se neka bolest smatrala izazvanom infektivnim agensom, po Kohu, neophodno je da se iz bolesne jedinke izoluje uzrokovač, da se on kultiviše, odgaji u in vitro uslovima, pa da se potom tom kulturom izazove u in vivo uslovima ista bolest. Upravo to su Marshall i Warren uradili sa Helicobacter pylori kulturom. Drugim rečima, ako bi se popila kultura Helicobacter pylori, posle nekoliko dana bi se sigurno dobio akutni, pa zatim hronični gastritis – dakle hronični gastritis JESTE infektivna bolest, u preko 90% slučajeva. Međutim, da bi došlo do razvoja peptičke ulceracije, sama infekcija nije dovoljna, bez obzira što ona postoji u 95% pacijenata sa duodenalnim ulkusom i u oko 70% pacijenata sa želudačnim ulkusom. Neophodno je da postoji i genska predispozicija, kao i spoljašnji faktori.

 

26. Kakav je odgovor organizma na infekciju?

Kolonizacija želuca Helicobacterom pylori uvek je udružena sa inflamacijom sluznice koja se manifestuje nakupljanjem neutrofila, T limfocita, plazmocita, makrofaga, zajedno sa različitim stepenom degeneracije i oštećenja epitelnih ćelija. Mukozni i sistemski humoralni odgovor organizma je višestruk i usmeren na više antigena bakterije, međutim, uprkos in vitro efikasnom delovanju imunih mehanizama (fiksacija komplementa, fagocitoza) u stvarnosti bakterija preživljava akutni i hronični inflamatorni odgovor organizma i nastaje akutni, pa zatim hronični gastritis. Po svoj prilici, deo odgovora kako bakterije uspevaju da prežive inflamatorni odgovor organizma jeste u činjenici da se nalaze u nišama sluzi i da su time na neki način zaštićene.

 

27. Da li je jasno zbog čega kod različitih osoba nastaju različiti tipovi hroničnog gastritisa?

Gastritis inače prolazi kroz faze superficijalne inflamacije, preko zahvatanja dubljih glandularnih slojeva, do atrofije sluznice i intestinalne metaplazije. Kod 90–95% osoba sa aktivnim hroničnim gastritisom antralne lokalizacije postoji Helicobacterr pylori infekcija.

 

28. Šta je to Sidnejska klasifikacija gastritisa?

Posle otkrića uloge Helicobacter pylori infekcije, na Svetskom kongresu gastroenterologa, 1990. godine, nova saznanja ugrađena su u novoprihvaćenu klasifikaciju gastritisa. Ova klasifikacija dopunjena je potom u Hjustonu 1994. godine. Po Sidnejskoj klasifikaciji gastritisa iz 1990. godine poznajemo tipove gastritisa :

G akutni,

G hronični i

G posebne forme (hipertrofički, reaktivni, limfocitni, granulomatozni i eozinofilni).

Po lokalizaciji govorimo o antrumskoj lokalizaciji, korpusnoj ili pangastritisu. Među morfološkim kriterijumima su: zapaljenje, aktivnost, atrofija, metaplazija, prisustvo Helicobacter pylori (broj i gustina kolonizacije).

 

29. Može li hronični gastritis da nastane i zbog drugih uzroka?

Među etiološkim faktorima najvažniji je svakako Helicobacter pylori, a od nemikrobnih faktora su bitni autoimuni, alkoholni, postgastrektomijski, nesteroidni antireumatici, hemijske supstance, kao i idiopatski faktori.

Dopunom Sidnejske klasifikacije iz 1994. godine (Hjuston) korigovan je deo koji se odnosi na histološke kriterijume i sugerisano je da se doda prefiks koji se odnosi na etiologiju, kad god je to moguće. Hronični aktivni gastritis antralne lokalizacije pojačava rizik od duodenalnog ulkusa, dok korpusna lokalizacija, atrofijom smanjuje sekretorni kapacitet i povećava rizik od gastričnog ulkusa. Aktivna mukozna inflamacija, uz infiltraciju neutrofilima uvek prati Helicobacter pylori infekciju, a to dovodi do povećanog oslobađanja gastrina i do pojačane proliferacije ćelija. Povećana proliferacija i povećano oslobađanje slobodnih kiseoničnih radikala povećava rizik od karcinogeneze, a taj efekat infekcije je reverzibilan eradikacionom terapijom. Takođe, atrofični gastritis dovodi do smanjenja sekrecije HCl i do povećanog rizika od nakupljanja mutagenih N-nitrozo jedinjenja.  U svakom slučaju, varijabilnost kliničkog ispoljavanja infekcije direktno zavisi od varijabilnosti bakterije, ali i od genski determinisane predispozicije domaćina da odreaguje na infekciju na jedan od mogućih načina.

 

30. Koliko dugo  znamo za  ulkusnu bolest?

Ulkusna bolest postoji koliko i sam čovek. Sve generacije lekara, počevši od Hipokrata, Avicene, Paracelzusa, preko velikih imena XIX veka, pa do današnjih dana, neizbežno se susreću sa ovom bolešću i pokušavaju da razumeju njenu suštinu. Na žalost, uprkos mnogobrojnim napisanim redovima, još uvek je više pitanja nego odgovora. Lekar u svakodnevnom radu ima veoma često priliku da se uveri u značaj peptičkog ulkusa kako za obolele, tako i za lekara, pred kojim je mnogo izazova u lečenju i razumevanju mehanizama odgovornih za ovaj, zaista poseban, primer poremećaja homeostaze organizma. Hipokrat je svojim učenicima govorio o bolu u želucu i povraćanju krvi, a u svom delu Kanon medicine Avicena je pominjao „razjedanje želuca” i bezbolno krvavljenje iz creva. Galen i Paracelzus takođe su naslućivali mogućnost postojanja ulkusa. Prvi opis hronične ulkusne bolesti želuca tridesetih godina XIX veka daje Cruveilhier, a grizlicu duodenuma opisao je Broussard 1825. Rane epidemiološke studije bile su zasnovane u većini slučajeva na nekropsijskim studijama, jer se dijagnoza postavljala uglavnom na osnovu anamneze i fizičkog pregleda.

 

31. Kolika je učestalost ulkusne bolesti?

Dugo se mislilo da je ulkus želuca češći od duodenalnog ulkusa. Kasnije analize učestalosti ulkusne bolesti unekoliko su promenile dotadašnje stavove. U svakom slučaju smatra se da oko 5–10% opšte populacije jednom u životu oboli od ulkusne bolesti, što ovu bolest svrstava u najčešću bolest sistema organa za varenje hrane. Ovaj procenat prevalence u toku života varira od 5,9% (Finska) do 9% (USA). Ukoliko se razmatra samo populacija starija od 45 godina onda je ovaj procenat veći i iznosi 11%. U veoma dobro dokumentovanoj studiji finske grupe, pokazano je da prevalenca u momentu ispitivanja iznosi 1,68% opšte populacije sa četiri puta većom

učestalošću duodenalnog ulkusa (1,40%) od želudačne lokalizacije (0,28%). Međutim, epidemiološka slika ulkusne bolesti promenila se sa našim saznanjima o Helicobacter pylori infekciji. Naime, prevalenca među osobama inficiranih sa Helicobacter pylori iznosi 1 do 6% i 4 do 10 puta je veća nego kod osoba koje nisu inficirane. Takođe, životna prevalenca, verovatnoća da se jednom u životu javi ulkus kod inficiranih osoba je značajno veća nego kod opšte populacije i iznosi 10 do 20%.

Što se incidence tiče, godišnjeg javljanja novih slučajeva ulkusne bolesti, pokazano je da je u populaciji starijih od 15 godina incidenca želudačnog ulkusa 0,044%, a duodenalnog 0,14%. U slučaju želudačne lokalizacije podjednako oboljevaju žene i muškarci, dok duodenalni ulkus dva puta češće srećemo kod muškaraca nego kod žena. U odnosu na starosnu dob bolesnika, primetno je češće javljanje sa porastom godina života.

Međutim, u odnosu na Helicobacter pylori infekciju menja se i slika incidence slučajeva ulkusne bolesti, pa je godišnja incidenca novih slučajeva ulkusne bolesti 1% među inficiranim osobama, što znači 6–10 puta veća incidenca nego kod neinficiranih osoba. Odnos javljanja ulkusne bolesti prema starosnoj dobi i polu izgleda različito u odnosu na prošli vek: krajem XIX veka od perforacije duodenalnog ulkusa najčešće su umirale mlade žene. Zanimljivo je da epidemiološke osobenosti ulkusne bolesti variraju i u odnosu na geografske varijacije. Naime, u Severnoj Americi, Engleskoj i Velsu od l950. do 1980. godine primetno je da se smanjuje broj umrlih od krvavljenja i perforacije, kao najozbiljnijih komplikacija, broj dana hospitalizacije, kao i broj operacija. U istom vremenskom periodu, analize u Nemačkoj pokazuju da se smrtnost nije smanjila. Razlozi ovih razlika, bez obzira što se radi o društvima sličnog socijalno-ekonomskog miljea, nisu jasni. Pored geografskih varijacija, epidemiološke analize ulkusne bolesti pokazale su veoma zanimljivo kohortno javljanje ove bolesti. Naime, generacije rođene oko l870. godine, pokazalo se, imale su mnogo veći rizik mortaliteta od ulkusne bolesti nego druge generacije. Ovo zapažanje potvrđeno je kasnije za više zemalja Evrope, sa javljanjem kohorti sa povećanim brojem obolelih svakih 30–tak godina, naročito krajem jednog veka. Spekulacije sa delovanjem faktora velikih migracija i socijalnih promena, tipa svetskih ratova nisu potvrđene u uporednim analizama raznih zemalja. Naime, kohortni način povećane učestalosti ulkusne bolesti zapažen je kako u ratom zahvaćenim zemljama, tako i u Švajcarskoj, na primer. Ne mogu se zaobići zapažanja o povećanju broja obolelih u vremenu II svetskog rata. Zanimljiva su i zapažanja o pravoj epidemiji ulkusne bolesti među stanovnicima Lenjingrada u vreme blokade ovog grada za vreme rata. Kohortni karakter javljanja ove bolesti predstavljao je još jedan argument u prilog shvatanju da je ulkus želudačne lokalizacije različita bolest od duodenalnog ulkusa, jer se i kohortno javljanje razlikuje za ove dve varijante ulkusne bolesti.

 

32. Da li savremena medicina bolje poznaje ulkusnu bolest?

Poslednjih decenija naše poznavanje ulkusne bolesti zaista postaje sve veće. Epidemiološke analize su sve suptilnije, poznavanje fiziologije želuca omogućava razumevanje sekrecije hlorovodonične kiseline i drugih sastojaka želudačnog soka kao nikada ranije. Receptorski koncept regulacije funkcije parijetalne ćelije i otkriće H2 receptora za koje je ser Džejms Blek sa saradnicima dobio Nobelovu nagradu, predstavljali su osnovu za potpuno drugačiji farmakoterapijski pristup ulkusnoj bolesti. Sa druge strane, endoskopski „pogled na svet” u gastroenterologiji poslednjih trideset godina unapredio je dijagnostički pristup ulkusnoj bolesti. Svi pomenuti, nesumnjivi koraci napred nisu smanjili učestalost javljanja, niti su eliminisali dijagnozni i terapijski problem ulkusne bolesti.

 

33. Šta je uzrok ulkusne bolesti?

Odgovor na ovo pitanje čak i danas, krajem devedesetih godina XX veka ostaje, na žalost, negativan. Umesto kratkog i jasnog odgovora u ovakvoj prilici mora se istaći da ulkusna bolest nije homogena i jednostavna. Peptički ulkus, grizlica, ranica u zidu predstavlja samo krajnju manifestaciju bolesti. Naime, peptički ulkus predstavlja ograničeni defekt sluznice gornjih delova sistema organa za varenje hrane koji nastaje korozivnim delovanjem agresivnih faktora želudačnog soka, zahvatajući različite slojeve zida, dublje od lamine muskularis. Defekte sluznice do nivoa lamine muskularis mukoze nazivamo erozijama. Bolest je rezultat složenog i međuzavisnog delovanja više faktora genske predispozicije i faktora spoljašnje sredine. Tek međusobnim delovanjem dolazi do finalne manifestacije, peptičke grizlice. Bolest, međutim, ima složeniji karakter od običnog defekta sluznice, karakterisana je svojim prirodnim tokom, na žalost još nedovoljno dokučivim, tendencijom spontanog prolaska i zarastanja, koji se razlikuju u različitim geografskim područjima raznih kontinenata. Hronicitet tegoba, periodičnost, sezonsko javljanje, samo su spoljašnja manifestacija suštinski dubokog poremećaja homeostaze organizma. Svi zapažamo češće javljanje ulkusa kod bliskih srodnika obolelih – pokazano je da prvi potomci obolelih od ulkusa imaju 2,5 puta veći rizik od dobijanja ulkusne bolesti, u odnosu na opštu populaciju. Takođe, jedan od dokaza važne uloge genetskih faktora predstavlja češće javljanje ulkusa kod osoba sa krvnom grupom O. Rizik u ovoj grupi veći je za 37% od opšte populacije, dok je rizik veći kod osoba koje sekretuju u svoje telesne tečnosti antigene krvnih grupa A i B u odnosu na one koji ne sekretuju antigene. Novija istraživanja su pokazala da povišen nivo serumskog pepsinogena

grupe i predstavlja genetski determinisan faktor rizika od javljanja ulkusa duodenuma. Potvrđeno je da se hiperpepsinogenemija autozomno dominantno nasleđuje.

 

34. Koliki je značaj  faktora spoljašnje sredine u nastajanju ulkusne bolesti?

Među faktorima spoljašnje sredine pušenje predstavlja činilac koji otežava i usporava zarastanje ulkusne niše i povećava rizik od ulkusnih recidiva bolesti, posle zarastanja grizlice. Stalno uzimanje acetil-salicilne kiseline povećava rizik od javljanja želudačnog ulkusa, kao i visoke ukupne doze unetih kortikosteroida. Nesteroidni antireumatici i slične supstance deluju negativno na odbrambenu barijeru sluznice i mogu uticati na pojavu ulceracije, kao i redovno unošenje kafe, sa ili bez kofeina. Uprkos nedovoljno čvrstim dokazima značaja unošenja alkohola u povećanom riziku od javljanja ulkusne bolesti, češće javljanje želudačnog ulkusa među osobama sa abuzusom alkohola, svrstava alkohol među faktore koji povećavaju rizik od javljanja ulkusne bolesti želuca. Što se tiče delovanja posebnih sastojaka hrane i njihovog specifičnog udela u povećanom riziku od javljanja ulkusa, može se reći da je mnogo više predrasuda, predubeđenja, nego sigurnih dokaza. Uloga hrane je predimenzionirana, najpre zbog povezanosti načina ispoljavanja ulkusnog bola sa pojedinim vrstama hrane i zbog dugogodišnjeg shvatanja da je dijetni režim nezaobilazan u lečenju ulkusne bolesti. Međusobna interakcija genskih, urođenih, unutrašnjih faktora i spoljašnjih uticaja u krajnjem ishodu dovodi do ispoljavanja ulkusne bolesti – nekada kao peptičke grizlice sa tipičnom kliničkom slikom, nekada kao ulkusne niše sa atipičnim manifestacijama, nekada kao komplikacija ulkusne bolesti (krvavljenje, stenoza, perforacija). Kako će ulkusna bolest početi, koji faktor će imati prevagu, kod koga će bolest početi teškom komplikacijom, bez obzira na

prethodno odsustvo simptoma – sve su to pitanja na koja na žalost nema preciznih odgovora. U toj istini krije se odgovor–neodgovor na pitanje postavljeno u ovom poglavlju. Naime, zašto ne priznati? Nemamo pravi odgovor na pitanje šta je uzrok ulkusne bolesti.

Možda se zato najčešće umesto ovog odgovora sreću eufemizmi tipa: ... uzroci su kompleksni ... nedovoljno su jasni... mada puno znamo, još uvek je to nedovoljno... ulkusna bolest kao „tajanstvena neznanka...” Za razliku od nemogućnosti da se precizno odgovori na pitanje uzroka, patogeneza bolesti, mada paradoksalno zvuči, jasnija je od samog uzroka. Bez obzira na činjenicu da ne možemo govoriti o uzročno-posledičnoj vezi uzroka i bolesti, jer uzrok ne znamo, ipak, patogeneza kao proces nastajanja bolesti, u kome manje ili više dolaze do izražaja pojedinačni patogenetski faktori, mnogo je jasnija i bliža lekaru praktičaru u svakodnevnom radu.

 

35. Kako nastaje peptička ulceracija?

Patogenezni sled pojedinih faktora i naglašenost jednih na račun drugih, odvaja duodenalni ulkus od želudačnog i čini ih umnogome različitim bolestima. Integritet sluznice rezultat je stalnog održavanja ravnoteže agresivnih i odbrambenih faktora. Schwartz je još 1910. godine pisao: „Peptički ulkus je produkt autodigestije, rezultat autoagresivne snage želudačnog soka u odnosu na odbrambene sposobnosti gastrične i intestinalne mukoze...” Code je tvorac termina „odbrambena barijera”, a ona podrazumeva funkcionalni sklop više činilaca – intaktnog epitelnog sloja, fosfolipidnog sloja – „surfaktanta”, očuvane mikrocirkulacije, lučenja sluzi, bikarbonata, prostaglandina. Svi odbrambeni faktori praktično štite sluznicu od agresivnih faktora, kao što su hlorovodonična želudačna kiselina, pepsin, žučne soli koje se refluksom iz duodenuma vraćaju u lumen želuca i pridružuju agresivnom delovanju hlorovodonične kiseline i pepsina. Poremećaji motiliteta zajedno sa delovanjem nikotina, alkohola, nesteroidnih antizapaljenjskih lekova, kortikosteroida, čine deo agresivnog spektra činilaca. Ulkus želuca karakteriše u patogenezi naglašen značaj usporenog želudačnog pražnjenja, refluks žučnih soli iz duodenuma, kao i sniženje sinteze prostaglandina u sluznici želuca. Pored ovih faktora, nesumnjiv ali manji značaj, imaju hlorovodonična kiselina, pepsin, kao i agresivno delovanje pušenja, alkohola i nesteroidnih antireumatika.

Duodenalni ulkus karakteriše ubrzano pražnjenje želuca i duže trajanje sniženog pH u nivou bulbusa duodenuma, kao i pojačano postprandijalno oslobađanje histamina regulisano vagusnim mehanizmima. Među specifičnim faktorima sigurno postoji snižena endogena produkcija prostaglandina, kao i njihovo manje postprandijalno oslobađanje.

 

36. Koliko je danas  korisno znati o  sekreciji želuca?

Kisela želudačna sekrecija, stvaranje hlorovodonične kiseline predstavlja odavno poznatu normalnu funkciju želuca, koja je sve do XIX veka predstavljala glavnu mogućnost procene stanja želuca. Naime, još je Hipokrat pominjao „varenje hrane” i ulogu „želudačnog soka”. Lazzaro Spallanzani je 1784. godine dokazao kiselu sredinu u lumenu želuca. XIX vek donosi niz kliničkih zapažanja i studija. Beaumont l833. godine u svojoj monografiji iznosi rezultate ispitivanja želudačne sekrecije na modelu traumatske fistule želuca nastale zadesno. Početkom XX veka Golgi je opisao parijetalnu ćeliju kao glavnu u lučenju hlorovodonične želudačne kiseline. Sledeće decenije donele su široko korišćenje testova želudačne sekrecije uz najpoznatije stimulanse histamin (Kayov test), insulinsku hipoglikemiju (Hollanderov test), pentagastrin. Međutim, klinička upotrebljivost rezultata dobijenih testiranjem želudačne kisele sekrecije veoma je ograničena, praktično samo na ekstremna stanja potpunog odsustva hlorovodonične kiseline u slučaju perniciozne anemije ili prekomernog lučenja HCl u Zollinger-Ellisonovom sindromu. Ipak, intenzivno proučavanje želudačne fiziologije, posebno mikrostrukture parijetalne ćelije, predstavljalo je osnovu za nova otkrića i promene u digestivnoj farmakologiji.

Kod obolelih od duodenalnog ulkusa masa parijetalnih ćelija je veća, tako da je i sekretorni kapacitet lučenja HCl veći. Međutim, povišena maksimalna sekrecija HCl sreće se u različitom procentu, zavisno od geografskih i etničkih specifičnosti. Takođe, povišena bazalna sekrecija se sreće u oko 25–30% slučajeva duodenalnog ulkusa. Noćna sekrecija HCl, pretežno regulisana vagusnim putem, takođe je veća nego kod zdravih osoba. Stimulisana sekrecija HCl, gastrinom ili histaminom pokazuje viši nivo od zdravih osoba, kao i endogeno oslobađanje histamina pod uticajem vagusnih mehanizama. U svakom slučaju, mnogi mehanizmi funkcionisanja kisele sekrecije na višem nivou sreću se u patogenezi duodenalnog ulkusa, bez obzira što se kod svakog pacijenta ne može potvrditi hipersekretorni odgovor HCl, ukoliko se podvrgne standardnim testovima ispitivanja kisele sekrecije.

Gastrin, moćni stimulans HCl, u nekim ekstremnim situacijama potvrđuje svoj patogenetski značaj. Najbolji primer je Zollinger-Ellisonov sindrom, kada zbog postojanja tumora sastavljenog od G ćelija dolazi do prekomerne, nekontrolisane sekrecije gastrina koji stalno stimuliše parijetalnu mukozu na prekomernu sekreciju HCl, tako da je bazalna sekrecija oko 70% maksimalne, stimulisane sekrecije HCl i inače, veoma povišene. U kliničkoj slici naravno dominira pojava multiplih, atipično lociranih ulceracija. Smatra se da oko 0,1 do 1% svih slučajeva duodenalnog ulkusa predstavlja Zollinger-Ellisonov sindrom. Velikim kliničkim studijama potvrđeno je da najveći procenat ovih bolesnika ima ulkusnu kliničku sliku (oko 87%), međutim, trećina pacijenata može imati bol i dijareju, dok u 12% mogu biti početna manifestacija samo vodenaste dijareje, bez manifestne ulkusne bolesti. S obzirom da se duodenalni ulkus, klinički manifestuje udružen sa zatvorom kao simptomom koji nema direktne veze sa samom bolešću, svaki ulkusni bolesnik koji ima proliv u kliničkoj slici mora pažljivo biti posmatran kao potencijalno postojanje Zollinger-Ellisonovog sindroma.

Razjašnjenje mikrostrukture parijetalne ćelije, upoznavanje sa načinom delovanja različitih faktora stimulacije i inhibicije želudačne kisele sekrecije, kao i razumevanje delovanja protonske pumpe unutar parijetalne ćelije omogućilo je potpuno novi farmakoterapijski pristup ulkusnoj bolesti.

Pepsin je proteolitički enzim koji se sekretuje u želudačni sok iz pepsinskih, takozvanih glavnih ćelija korpusne mukoze želuca. Pepsin sekretuju delimično i mukusne ćelije žlezda u duodenumu. U sluznici se nalazi kao alkalni, stabilni proenzim pepsinogen. Njegova aktivacija se vrši u kiseloj sredini lumena želuca. Male količine pepsinogena mogu se naći u krvi i u mokraći. Povišen nivo pepsinogena grupe i u krvi predstavlja karakteristiku koja se sreće u oko 2/3 bolesnika sa duodenalnim ulkusom i autozomno se dominantno nasleđuje. Nervni i humoralni mehanizmi regulacije lučenja pepsina od strane pepsinskih ćelija veoma su slični mehanizmima regulacije sekrecije hlorovodonične kiseline. Početni entuzijazam istraživača da će određivanje pepsinogena u krvi pomoći procenu kisele želudačne sekrecije nije doneo veliki praktični rezultat. Naime, nivo pepsinogena u krvi jeste ogledalo kisele sekrecije želuca, ali praktična upotrebljivost određivanja pepsinogenemije nije potvrđena. Pepsin kao proteaza i jedan od važnih agresivnih faktora na „terazijama” želudačne homeostaze predstavlja važnu kariku. Na primer, ukoliko se na eksperimentnim modelima, instilira HCl u jejunum, neće automatski doći do pojave ulceracije, već do znakova iritacije. Međutim, pepsin dodat ovom perfuzatu uvek izaziva stvaranje ulceracije.

Želudačni mukus formira viskozni sloj gela na površini želudačne sluznice, koji je nerastvorljiv u vodi i stalno se obnavlja stvaranjem u mukusnim ćelijama u svim

delovima želuca. Mukus čine glikoproteini koje formiraju proteini velike molekulske težine kovalentno vezani sa oligosaharidnim jedinicama sastavljenim od 8–10 monosaharida. Mukus je nerastvorljiv u vodi i nepropusan za pepsin, ali propušta H i HCO3 jone. Pretpostavlja se da, osim pomenutog značaja, svakodnevno u situacijama stvaranja malih defekata epitela izazvanih lekovima ili nekim drugim agresivnim faktorima, mukus, zajedno sa fibrinom i nekrotičnim ćelijskim materijalom gradi „pokrivač” koji štiti regenerativno tkivo od agresivnog delovanja pepsina i HCl. Na taj način se omogućava brza reparacija malih defekata epitela.

Bikarbonatna sekrecija mukusnih ćelija predstavlja važnu kariku u odbrambenoj barijeri. Naime, sekrecija bikarbonata vrši se elektroneutralnom izmenom Cl/HCO3

na apikalnom delu površnih mukusnih ćelija. Bikarbonatna sekrecija po svom obimu predstavlja oko 10–20% kisele želudačne sekrecije, a izgleda da u mehanizmima regulacije bikarbonatne sekrecije ključni značaj ima ciklični GMP. Bikarbonatna sekrecija sluznice duodenuma predstavlja važnu tačku odbrane sluznice duodenuma, naravno, zajedno sa ostalim činiocima odbrane – mukusom.

 

36. Kakva je uloga Helicobacter pylori infekcije u nastajanju ulkusne bolesti?

Kod 95% osoba sa duodenalnim ulkusom i kod 70% pacijenata sa želudačnim ulkusom postoji Helicobacter pylori infekcija. Posle kolonizacije želuca (najčešće antruma, ali i korpusa), razvoja epitelnog oštećenja i inflamacije sluzokože, dolazi i do sekretornih konsekvenci infekcije. Naime, u početku infekcije, najverovatnije zbog prolaznog zapušenja gastričnih žlezda u korpusnom delu dolazi do privremene hiposekrecije HCl . Potom dolazi do bazalne i stimulisane hipersekrecije HCl, posebno izražene kod pacijenata sa duodenalnim ulkusom. Zbog smanjenja sekrecije somatostatina, izazvanog inflamacijom u antrumu dolazi do porasta gastrinemije (jer nema više parakrine inhibicije somatostatina). Hipergastrinemija dovodi do hipersekrecije HCl. Nedavno je pokazano da i neuralni putevi regulacije mogu učestvovati u ovom nastanku kisele hipersekrecije. Hipergastrinemija deluje i povećavanjem mase parijetalnih ćelija, zbog svog pozitivnog trofičkog efekta na mukozu.

Sekretorne posledice infekcije pojačavaju rizik od gastrične metaplazije u bulbusu duodenuma. Na ostrvcima želudačne sluznice u duodenumu dolazi do kolonizacije Helicobacter pylori – time je rizik od nastajanja ulceracije povećan 50–60 puta .

Posle eradikacije infekcije, tek posle više meseci normalizuje se endokrina sekretecija somatostatina i gastrina, kao i sekrecija HCl.  Moglo bi se reći da u shvatanju patogeneze ulkusne bolesti Helicobacter pylori predstavlja novi pogled, nepotirući značaj uloge ravnoteže odbrambenih i agresivnih faktora, koji su do sada bili način razumevanja patogeneze peptičkog ulkusa. Infekcija je novi, pravi ključ.

Patogeneza želudačnog ulkusa razlikuje se od duodenalnog . Pored Helicobacter pylori infekcije, nezaobilazan je značaj nesteroidnih antiinflamatornih lekova, poremećaja motiliteta, u prvom redu antralnog hipomotiliteta i duodenogastričnog refluksa.

 

37. Kako Helicobacter  pylori infekcija  remeti sekreciju  želuca?

Parijetalna ćelija, kao karakteristična ćelija želudačne sluznice, nalazi se duboko u glandularnom sloju fundusno-korpusnog epitela interponirana između glavnih i mukoznih ćelija. Njene glavne karakteristike su prisustvo protonske pumpe, sekretornih kanalikula, tubulovezikula, velikog broja mitohondrija i receptora na bazolateralnoj membrani. Želudačna sekrecija odvija se u tri faze, od kojih je II, poznata i kao gastrična faza, najznačajnija i iznosi 2/3 ukupne sekrecije. Dolaskom hrane u želudac dolazi do rastezanja zida želuca i podražaja mehanoreceptora, što dovodi do pokretanja vago-vagalnih refleksa. Stimulacija vagusa sa svoje strane dovodi do povećanja želudačne sekrecije putem:

1. direktne stimulacije parijetalnih ćelija delovanjem na M3 receptore,

2. stimulacije G-ćelija na lučenje gastrina i

3. facilitacije delovanja gastrina na parijetalne ćelije.

Sa druge strane, hidrolizati proteina, i u manjoj meri drugi razgradni produkti hrane, putem hemijskih receptora stimulišu antralne G-ćelije na sekreciju hormona gastrina. Fiziološka uloga gastrina ogleda se u stimulaciji G receptora na bazolateralnoj membrani parijetalnih ćelija. Istovremeno gastrin deluje na ECL ćelije fundusno-korpusne sluznice koje sekretuju histamin, indirektno stimulišući gastričnu sekreciju. Nizak pH želudačnog sadržaja u antrumu i proksimalnom delu tankog creva dovodi do pokretanja negativne neuro-endokrine povratne sprege koja se najvećim delom odigrava putem sekrecije somatostatina iz S ćelija. Somatostatin inhibira: 1. sekreciju parijetalnih ćelija delujući na istoimene receptore na bazolateralnoj membrani (endokrino dejstvo) i 2. sekreciju gastrina iz G ćelija antruma (parakrino dejstvo). Od ostalih inhibitornih hormona, značajno je pomenuti i holecistokinin čije se dejstvo takođe odigrava putem stimulacije oslobađanja somatostatina.

Dosadašnja istraživanja pokazala su da kod inficiranih osoba, postoje prolongirano povišene postprandijalne vrednosti kisele sekrecije u odnosu na zdravu, nezaraženu populaciju. Uzrok tome je poremećena regulacija sekrecije gastrina, želudačne kiseline i poremećeno pražnjenje želuca.

 

38. Na koji način Helicobacter pylori doprinosi poremećajima lučenja hormona?

Kvantitativna merenja mRNK somatostatina i mRNK gastrina u antralnoj mukozi, pokazala su  znatno niže vrednosti u grupi inficiranih u odnosu na kontrolnu grupu. Nakon eradikacije ove vrednosti su se vratile na normalu. Ove razlike su izraženije u slučaju mRNK somatostatina, što navodi na zaključak da je u Helicobacter pylori infekciji primarni poremećaj u sintezi i sekreciji somatostatina. Posledica toga je izostanak inhibitornog delovanja niskog pH u antrumu na sekreciju gastrina posredstvom ovog hormona. Na ovaj način bi se mogle objasniti povišene i prolongirane postprandijalne vrednosti gastrina, koje se takođe, nakon eradikacije vraćaju na normalne vrednosti. Mehanizmi deplecije somatostatina za sada su nepoznati, mada postoji nekoliko mogućnosti:

a) delovanje bakterijske ureaze i formiranje amonijaka dovodi do porasta pH na površini antralne sluznice i na ovaj način bakterija bi onemogućila stimulativni efekat kiseline na sekreciju somatostatina;

b) lokalna produkcija citokina u inflamiranoj antralnoj sluznici mogla bi poremetiti sekreciju gastrina i somatostatina; c) Helicobacter pylori bi mogao posredstvom sinteze agonista H3 receptora suprimirati sintezu somatostatina.

Poremećaj gastrične sekrecije može se u velikoj meri, ali ne i u potpunosti, pripisati samo patogenom delovanju Helicobacter pylori. Nedavno je pokazano da postoje određene osobine domaćina koje bi mogle determinisati krajnji ishod infekcije. Poredeći grupu Helicobacter pylori pozitivnih ulkusnih bolesnika sa grupom Helicobacter pylori pozitivnom zdravih osoba, ustanovili su da se vrednosti GRP-om maksimalno stimulisane kisele sekrecije između njih značajno razlikuju. Na osnovu ovih rezultata pretpostavili su da razlike u odgovoru na GRP stimulisanu sekreciju mogu biti posledica ili povećanog broja parijetalnih ćelija (hiperparijetalizam) ili povećane osetljivosti parijetalnih ćelija na stimulaciju gastrinom.

Povećana osetljivost parijetalnih ćelija ima presudnu ulogu u veličini sekretornog odgovora. Ova hipersenzitivnost je, smatra se, genetski uslovljena. Održava se i nakon eradikacije i mogla bi biti determinanta krajnjeg ishoda bolesti od strane domaćina. Normalna ili smanjena osetljivost parijetalnih ćelija, u uslovima Helicobacter pylori infekcije, mogla bi biti uzrok „samo” dispepsije. U prilog mogućih individualnih karakteristika u razvoju infekcije govore i podaci o različitim oboljenjima supružnika inficiranih istim sojem bakterije.

 

39. Kako se postavlja dijagnoza ulkusne bolesti?

Endoskopski i rendgenski dijagnozni postupci služe da potvrde ili isključe prvi diferencijalno dijagnozni utisak koji je najvažniji, posle pažljivog i strpljivog razgovora sa bolesnikom i posle fizičkog pregleda. Prototip bolesnika je svakako mršavi muškarac, u aktivnoj dobi, „kiselog”, zgrčenog izraza lica sa karakterističnim tegobama: tipičnim bolom, nepodnošenjem hrane, mučninom. Fizičkim pregledom nalazimo bolnu osetljivost epigastrijuma ili Obrascovljeve tačke. Ukoliko još ima anamneznih podataka o ulkusnoj bolesti među prvim srodnicima, onda je ulkusna bolest veoma verovatna.

Pored standardnih laboratorijskih analiza ključni značaj u postavljanju dijagnoze ima endoskopski pregled. Od 1958. godine i početka fleksibilne ere u endoskopiji rutinska gornja fiberpanendoskopija postala je jednostavan, brz i lako izvodljiv metod pregleda jednjaka, želuca i duodenuma. Klasična slika ulceracije podrazumeva sliku defekta, ovalnog, crtastog, ili zvezdastog oblika. U dnu defekta nalaze se nekrotični detritus i fibrinske naslage žućkaste ili beličaste boje. Okolina ulkusa je hiperemični, edematozni rub mukoze. Pored ovako opisane, standardne endoskopske slike ulkusa, moguće je zapaziti samo indirektne znake hronične ulkusne bolesti – deformaciju bulbusa duodenuma, na primer. Takođe, moguće je videti ožiljak, sa konvergencijom nabora ka bivšem defektu mukoze. Plitke ulceracije su na ivici površnih promena, erozija.Veoma duboki ulkusi daju sliku floridne ulceracije, ili čak preteće perforacije. Kada se radi o ulkusnoj bolesti želudačne lokalizacije neophodan uslov je biopsija dijagnostikovanog ulkusa zbog diferencijalne mogućnosti da se radi o malignoj niši. Bez obzira što se može govoriti o karakteristikama koje upućuju na sumnju na malignu nišu – nagli prestanak nabora u okolini  ulceracije, fuzija okolnih nabora, neobična lokalizacija ili izgled, neobična prebojenost neposredne okoline ulkusa – svaka ulceracija u želucu nosi potencijalnu

mogućnost neoplastične prirode.

U oko 85% slučajeva ulkus želuca se javlja kao jedna ulceracija, a u 15% sa multiplom lokalizacijom. Duodenalni ulkus najčešće je solitaran – 95% slučajeva, a u daleko manjem procentu slučajeva kao multiple ulceracije – oko 5%. Oko 3% bolesnika ima kombinovanu lokalizaciju bolesti, na želucu i duodenumu.

Najčešće se ulkus želuca konstatuje na maloj krivini, na samom angulusu ili u antrumu prepilorično. Ređe lokalizacije ulkusa su korpus, subkardijalni region ili kardija. Promer ulceracije u želucu kreće se od nekoliko milimetara do 5–6 cm prečnika. Ranijih decenija se smatralo da veći prečnik ulceracije sa velikom verovatnoćom znači i malignu prirodu ulkusne niše, pa se smatralo da prečnik veći od 30 mm povećava verovatnoću maligne prirode. Morfološki posmatrano, dubina ulceracije može biti od 5–20 mm, a histološki je to dubina niše dublje od linije lamine muskularis mukoze. Patohistološki posmatrano, ulceracija uvek ima zonu eksudacije, zonu fibrinoidne nekroze, zonu granulacionog tkiva, zonu regeneracije. Ovakav koncept datira od 1922. godine (Askanazi), ali se mnogim savremenim tumačenjima nije promenio, osim što je doneo niz objašnjenja reparacije tkiva sa učešćem mnogih faktora rasta i angažovanjem imunih i neimunih faktora.

Što se krvavljenja tiče, dno ulkusa sa hematinskim talogom je najblaža varijanta, dok se slivanje krvi sa ulkusa može interpretirati kao znak aktivnog krvavljenja. Najozbiljniji znaci aktivne hemoragije su vidljiv krvni sud u dnu ulkusa, ili špricajuće krvavljenje. Mogućnosti endoskopije prelaze granice postavljanja dijagnoze i poslednjih godina dobijaju značajno mesto među mogućnostima zaustavljanja krvavljenja. Naime, više endoskopskih metoda stoje na raspolaganju što se interventnih, terapijskih mogućnosti tiče: elektrokoagulacija, korišćenje toplotnih sondi (heat-probe), laserska fotokoagulacija, skleroterapija kao najjeftiniji i najjednostavniji metod, primenjiv i u najmanjim centrima, bez potreba za skupom opremom.

Rezultati primene endoskopskih metoda hemostaze krvarećih ulkusa približno su podjednaki različitim postupcima. Endoskopska hemostaza kod najtežih bolesnika predstavlja metod „prevođenja” aktivnog špricajućeg krvavljenja u stadijume hemoragije koji omogućavaju preoperativnu pripremu, adekvatnu nadoknadu tečnosti i popravljanje hipovolemije i anemije kod bolesnika bez visokog rizika. Kod bolesnika sa veoma velikim intraoperativnim rizikom endoskopska hemostaza, uz pažljivu postinterventnu opservaciju može biti definitivna hemostaza.

Što se rendgenskih mogućnosti dijagnostike tiče sa endoskopijom se može ravnopravno nositi samo pregled sa dvojnim kontrastom. Posle 1910. godine i kada je Haudek opisao detaljno karakteristike ulkusne niše, rendgensko ispitivanje dugo je bilo metod prvog izbora u potvrđivanju kliničke sumnje na ulkusnu bolest. Radiološke pretrage jedino u kombinaciji sa vazduhom – dvojni kontrast – mogu po rezultatima da se mere sa pouzdanošću endoskopskih pretraga.

Ispitivanje želudačne sekrecije putem histaminskog testa po Kayu, pentagastrinskog testa ili Hollanderovog testa insulinske hipoglikemije, izgubilo je značaj koji je imalo nekada. Kod bolesnika sa ulkusnom bolešću ispitivanje želudačne sekrecije ima mesto kada se sumnja na postojanje Zollinger-Ellisonovog sindroma, dakle, ako se radi o multiplim nišama na različitim ili atipičnim mestima, ili ako u kliničkoj slici dominiraju tečne, prolivaste stolice. Jedino tada se histaminskim ili pentagastrinskim testom mogu dobiti klinički relevantni rezultati. Tada se dobija povišena bazalna sekrecija (BAO HCl mmol/l), koja predstavlja oko 70% vrednosti maksimalne stimulisane sekrecije HCl (MAO HCl mmol/l).

Određivanje nivoa gastrina u krvi ima kliničku upotrebljivost takođe samo kod pacijenata sa sumnjom na Zollinger-Ellisonov sindrom i to praćenje gastrinemije u toku sekretinskog testa (nema karakteristične supresije, kao kod zdravih osoba) ili kalcijumskog i proteinskog testobroka, kada se dobija veoma izražen porast gastrinemije.

 

40. Koje su karakteristike ulceracija prouzrokovanih NSAIL?

U grupi najčešće prepisivanih lekova su NSAIL koje uzimaju pacijenti sa artritisom i neuromuskularnim tegobama. Snažnom inhibicijom sinteze prostaglandina, blokirajući ključni enzim u tom procesu – ciklooksigenazu, postižu terapijski efekat. Na nesreću njihovim delovanjem smanjuje se i sinteza prostaglandina u gornjem gastrointestinumu, te se gubi značajan citoprotektivni efekat. Pored sistemskog postoji i direktan efekat ovih lekova na sluznicu celog digestivnog trakta, od jednjaka do kolona. Barijera na mukozi želuca je lipo-proteinska i sve liposolubilne supstance nakon prolaza mogu da oštete mukozu. Acetil salicilna kiselina (ASK) je u sredini sa pH=2 nejonizovana i liposolubilna (pK=3,5) lako prolazi zaštitnu barijeru i ulaskom u ćelije mukoze dovodi do njihovog oštećenja – „back diffusion” vodonikovih jona nakon raskida tesnih veza među ćelijama. U sredini sa pH=7 ASK je jonizovana i hodrosolubilna, te nema potencijalnog oštećenja mukoze – ne prolazi zaštitni liposolubilni sloj. Identičan mehanizam oštećenja sluznice je i sa NSAIL čiji se pK kreće od 3,5 do 6,3.

Nastanak NSAIL – povezane gastropatije je još uvek sporan, mada 25% ovih pacijenata ima histološki potvrđen reaktivni gastritis. Kod ovih pacijenata se mnogo češće nalaze ulceracije nego kod onih bez gastritisa.

Najveći broj lezija sluznice (hiperemija, submukozna hemoragija, erozije, retko ulceracije) dogodi se u prve dve nedelje uzimanja NSAIL i ASA i najčešća lokalizacija je želudac. Postoji i značajan broj lezija koji se javlja nakon dužeg uzimanja leka. Najčešća lokalizacija je antrum želuca, ali se promene javljaju i na duodenalnoj sluznici. Oko 30% pacijenata koji su imali lezije u prvim danima uzimanja leka, nakon 1 do 2 nedelje, „adaptiraju” se (nepoznatim mehanizmom) i dolazi do smanjenje broja lezija i pored nastavka terapije NSAIL.

o

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi

V

Endoskopske studije kod pacijenata na dugotrajnoj terapiji NSAIL pokazale su značajan broj nekomplikovanih ulceracija koje su u velikom procentu bile „neme”. Prema ovim studijama:

G Prevalenca želudačnog ulkusa (GU) je 11–29%,  dok je kod duodenalnog ukusa (DU) 15–22%.

G Incidenca (mesečna) za GU 3–7%, odnosno DU 1–4%.

G Godišnji rizik za nastanak ulkusa i komplikacija  pacijenata koji uzimaju NSAIL je 2–4%.

U Velikoj Britaniji godišnje umre oko 1200, a u SAD oko 20000 ljudi od komplikacija ulkusne bolesti prouzrokovane NSAIL.

 

Helicobacter pylori i NSAIL su neprijatni partneri. (Taha, Rassell, 1992)

 

NSAIL može izazvati defekt na sluznici i ako nema gastritisa, a ukoliko je gastritis prisutan i pacijent Helicobacter pylori pozitivan, ova dva faktora, lek i infekcija, imaju sinergistički mehanizam u ulcerogenom dejstvu. (Taha, Rassell, 1993) Praktično bi moglo da se govori o tri vrste ulceracije koje do sada poznajemo:

G povezane sa prisustvom Helicobacter pylori infekcije (sa gastritisom)

G povezane sa NSAIL (bez gastritisa)

G povezane sa NSAIL i prisutnom Helicobacter pylori infekcijom (sa gastritisom). (Tytgat, 1995)

Nema razlike u prevalenci Helicobacter pylori infekcije između onih koji uzimaju i koji ne uzimaju NSAIL.

Pacijenti na terapiji NSAIL sa Helicobacter pylori infekcijom imaju znatno češće dispepsiju od pacijenata bez Helicobacter pylori infekcije (Jones i sar. 1991). Značajno je češće krvavljenje želudačnih lezija kod pacijenata na NSAIL (preko tri meseca terapije) koji su bili Helicobacter pylori pozitivni nego kod Helicobacter pylori negativnih (36% prema 13%). (Hudson i sar. 1992)

Taha i sar. (1992) nalaze kod 26% pacijenata reaktivni gastritis (nakon 4 nedelje terapije NSAIL). Histološka slika za NSAIL – povezan gastritis (reaktivni gastritis) karakteriše foveolarna hiperplazija, edem, vazodilatacija i inflamatorne ćelije u lamini propriji.

Ulceracije su nađene kod 22% pacijenata (ukupno 72) koji nisu imali reaktivni gastritis i Helicobacter pylori infekciju. Helicobacter pylori infekciju sa akutnim gastritisom imalo je 48%, dok je 54% pacijenata bilo sa Helicobacter pylori infekcijom i reaktivnim gastritisom. (Tabela 4.1) Ukupno je dijagnostikovano 68 ulceracija, 58 GU i 10 DU. Svi pacijenti sa dijagnostikovanim ulkusom bili su sa pridruženom Helicobacter pylori infekcijom. Rezultat ove studije sličan je rezultatima drugih studija – broj dijagnostikovanih ulceracija na želucu bio je veći u Helicobacter pylori pozitivnih pacijenata koji uzimaju NSAIL upoređujući neinficirane osobe koje su uzimale isti medikament ili osobe sa Helicobacter pylori infekcijom koje nisu uzimale NSAIL (Martin i sar. 1989., Hudson i sar. 1992).

Na osnovi navedenih podataka može se zaključiti da Helicobacter pylori i NSAIL nisu dobri partneri. Defekti na sluznici nastali u toku ili nakon terapije NSAIL imaju dve važne karakteristike: često su „neme” i manifestuju se komplikacijama – krvavljenjem i perforacijama.

41

41. Da li je učestalost defekata na sluznici gastroduodenuma veća kod pacijenata sa pozitivnim Helicobacter pyloristatusom i terapijom NSAIL?

Prevalenca ulceracija kod pacijenata koji su uzimali NSAIL se razlikovala značajno po Helicobacter pylori statusu u trećoj, četvrtoj i petoj studiji (p<0,05) – ulceracije su bile učestalije u grupi sa Helicobacterpylori infekcijom.

 

42. Kako prevenirati oštećenje sluznice gornjeg GIT-a kod pacijenata na NSAIL?

Ovo je, verovatno, jedna od najvećih borbi koja se vodi od bazičnih studija do prvih redova medicinske prakse. Kako smanjiti štetu, a održati korist? Da li prevenirati ulcerogeno dejstvo antiulkusnim lekovima kao što su misoprostol, ranitidin, famotidin ili omeprazol, ili koristiti nove, manje agresivne NSAIL (COX-2 inhibitore), ili izučavati nove patogenetske mahanizme, kao što je uloga neutrofila u oštećenju želudačne sluznice u toku uzimanja NSAIL (Wallace i sar., 1990)?

Na osnovu saznanja da se kod životinja sa neutropenijom nije javljalo očekivano oštećenje sluznice gastro-duodenuma u toku terapije NSAIL kao u kontrolnoj grupi, kao i na osnovu činjenice da se infiltracija sluznice povezuje sa Helicobacter pylori infekcijom u humanoj medicini, Taha i sar. (Gastroenterology, 1999) su sproveli interesantnu studiju. Od 43 pacijenta bez neutrofilne infiltracije sluznice želuca, ulkus je dijagnostikovan kod 1 od 14 (7,7%) koji su uzimali placebo, kod 2 od 16 koji su uzimali 20 mg Famotidina, a ulkus nije dijagnostikovan ni u jednog od 13 pacijenata koji su bili na 40 mg Famotidina. Međutim, u 77 pacijenata koji su imali neutrofilnu infiltraciju sluznice ulkus je nastao u 13 od 28 (47,4%) koji su uzimali placebo (p<0,001), 3 od 26 (12, 6%) na 20 mg Famotidina i 3 od 23 (13%) na 40 mg Famotidina. U ovoj grupi sa gastritisom 93% imalo je pozitivan Helicobacter pylori status. Zaključak studije je da povećanje neutrofila u sluznici želuca pozitivno korelira sa rastom incidence ulkusa kod pacijenata koji su na dugotrajnoj terapiji NSAIL.

Pošto neutrofili egzistiraju sa Helicobacter pylori infekcijom, eradikacijom infekcije pre uzimanja terapije NSAIL može se prevenirati nastanak ulkusa. Kako je već rečeno, NSAIL i Helicobacter pylori infekcija su neprijatni partneri.

 

43. Da li lečiti Helicobacter pylori infekciju pre uvođenja NSAIL u terapiju?

Hong-Kongška studija (Chan, Lancet, 1997): na dve grupe pacijenata (jedna na Naproxenu, druga na Naproxenu plus tripla terapija sa preparatom bizmuta) pokazala je u 7% slučajeva, nakon eradikacione terapije, ulkusnu bolest dok je u grupi sa samo antireumatikom bilo čak 27% ispitanika sa ulceracijama.

 

44. Šta sa  pacijentima koji imaju ulkus, Helicobacter pylori pozitivni, a uzimaju NSAIL?

Kod pacijenata sa pozitivnom anamnezom o ulkusnoj bolesti pre uvođenja NSAIL:

G lečiti Helicobacter pylori infekciju, ukoliko postoji, ne uvoditi NSAIL

G ako je NSAIL neophodan, eradikaciju sprovesti nakon zaceljenja ulceracije (DDW 1998).

 

45. Endoskopija pre uvođenja NSAIL – DA ili NE?

Mišljenja su podeljena, dok jedna grupa autora sugeriše da je endoskopija neophodna pre uvođenja NSAIL kod svih pacijenata, nezavisno od Helicobacter pylori statusa (Bytzer, DDW 1998.), drugi smatraju da je potrebno endoskopirati samo pacijente sa ulkusnom anamnezom pre ordiniranja NSAIL (Yeomans, DDW 1998).

 

46. Kako zaključiti?

Neophodno je prevenirati nastanak lezija na digestivnom traktu u toku dugotrajne terapije NSAIL

(duže od mesec dana) antisekretornim lekovima. Endoskopski pregled je poželjan (morfologija sluznice gastroduodenuma i Helicobacter pylori status), a zatim, ako je potrebno, sprovođenje eradikacione terapije. U slučaju da su endoskopija i serologija nedostupni, sprovesti eradikaciju Helicobacter pylori infekcije pre uvođenja NSAIL.

 

47. Gastro-ezofagealna refluksna bolest: incidenca i simptomatologija.

Epidemiološke studije pokazale su da u adultnoj populaciji 20–40% pacijenata ima gorušicu kao dominantan simptom gastro-ezofagealne refluksne bolesti (GERB).

U studiji na dve grupe ispitanika – pacijenti i kontrolna, urađena je anketa – „da li imate gorušicu?”.

Rezultati su bili interesantni: mesečno su se javljale smetnje kod 15% ispitanika kontrolne grupe i 20% u grupi pacijenata, nedeljno kod 14% i 12% ispitanika, dok se gorušica dnevno javljala u 7% ispitanika kontrolne grupe i 13% ispitanika grupe pacijenata (Nebel, Fornes, Castell, 1976.).

GERB se ispoljava u različitim kliničkim varijetetima.

Klasična klinička slika sa pojavom gorušice, odnosno regurgitacijom sa i bez ezofagitisa, sreće se u 83% pacijenata.

Atipičnu kliničku sliku čine:

G bol u grudima (oko 50% pacijenata sa nekardijalnim bolom u grudima ima GERB),

G promuklost se javlja u 10% pacijenata,

G hronični kašalj u 47%,

G bronhitis u 35%,

G astma u 16% (skorašnje studije ukazuju na postojanje abnormalnog gastro-ezofagealnog refluksa u 80% pacijenata sa astmom).

G noćno znojenje,

G gubitak gleđi sa zuba,

G štucanje.

 

Komplikacije GERB su:

G ulcerozni ezofagitis

G strikture

G Barrett-ov ezofagus

G adenokarcinom

Smatra se da 3/4 bolesnika sa GERB ima probleme vezane za spavanje; u 51% slučajeva poremećeno je svakodnevno obavljanje posla, a 40% obolelih ne može zbog tegoba da se aktivno bavi sportom, što ovu bolest svrstava i u niz značajnih socio-epidemioloških problema.

 

48. GERB i značaj Helicobacter pylori infekcije.

Rezultati više studija pokazali su da prevalenca infekcije Helicobacter pylori nije viša u pacijenata sa refluksnim ezofagitisom nego u kontrolnim grupama. Radovi od pre nekoliko godina (Tytgat, 1995) svojim rezultatima sugerisali su da zapaljenske promene na kardiji, prouzrokovane Helicobacter pylori infekcijom – karditis, pogoršavaju ezofagitis – analogno kao što Helicobacter pylori izazvan antritis pogoršava ulkusnu bolest duodenuma.

 

49. Kakva je efikasnost acidosupresivnih  lekova u lečenju  GERB?

Za lečenje pacijenata sa GERB postoje dve mogućnosti: medikamentna terapija u velikom broju postiže uspeh, dok je za manji broj pacijenata potrebna hirurška terapija-fundoplikacija.

Acido-supresivni lekovi su veoma važni u terapiji GERB: inhibitori protonske pumpe (IPP) i blokatori H2 receptora.

 

50. Da li terapija acidosupresivnim lekovima izaziva atrofični gastritis?

Logan i sar. pokazali su u svojoj studiji da se kod pacijenata sa GERB nakon terapije IPP u trajanju 4 nedelje Helicobacter pylori pomera prema naviše, ka korpusu i fundusu, napuštajući antrum. Perzistentna infekcija u korpusu i dugotrajno lečenje IPP, mada ne postoji povećanje broja bakterija, dovodi do značajnog intenziviranja inflamacije u mukozi. Nakon nastanka superficijalnog gastritisa korpusne sluznice povezanog sa prisustvom Helicobacter pylori i dugotrajne terapije IPP, javlja se tendencija prelaska u atrofični gastritis.

Švedsko-holandska studija je pokazala, na primeru dve grupe bolesnika sa GERB, gde je prva grupa lečena IPP a druga hirurški-fundoplikacijom, odnos Helicobacter pylori infekcije, acido supresivne terapije i atrofičnog gastritisa. (N. Eng. J. Med. 1996)

 

U grupi pacijenata sa fundoplikacijom, nezavisno od Helicobacter pylori statusa, nije došlo do pojave atrofičnog gastritisa, dok je u drugoj grupi, u toku petogodišnjeg praćenja, čak 18 od 59 pacijenata razvilo atrofični gastritis. Nesumnjivo je, na osnovu ovih rezultata, da je prisustvo Helicobacter pylori i terapija IPP, nezavisno jedan od drugog, nedovoljno za razvoj atrofičnog gastritisa, ali udruženost ovih faktora dovodi do razvoja atrofičnog gastritisa.

U toku terapija IPP i blokatora H2 receptora, Helicobacter pylori migrira ka višim delovima želuca, dominantno u fundusu, izazivajući atrofični gastritis. Nastanak ovog entiteta je značajna karika u želudačnoj karcinogenezi. Incidenca atrofičnog gastritisa i Helicobacter pylori infekcije je 1,5–2% (Lancet, 1995), incidenca želudačnog karcinoma kod pacijenata sa atrofičnim gastritisom 0,1–0,5%, dok je razvoj karcinoma želuca u Helicobacter pylori pozitivnih osoba (lifetime risk) oko 1% (Lancet, 1996).

Nameće se zaključak da kod pacijenata sa GERB i Helicobacter pylori infekcijom koji su na terapiji snažnim acidosupresorima (IPP i blokatori H 2 receptora) treba eradicirati infekciju, kako bi se prevenirao nastanak atrofičnog gastritisa i na taj način eliminisala mogućnost nastanaka karcinoma. Eradikacija Helicobacter pylori infekcije je trenutno najefikasnija strategija u prevenciji karcinoma želuca.

Hp+/atr.

51. Zaključak: da li je samo mrtav Helicobacter pylori dobar Helicobacter  pylori?

Dugotrajno lečenje pacijenata sa GERB i pridruženom Helicobacter pylori infekcijom potentnim antisekretornim lekovima (IPP i blokatori H2 receptora) nosi rizik za nastanak atrofičnog gastritisa. Kod ovih pacijenata treba sprovesti eradikaciju Helicobacter pylori infekcije.

Terapijska strategija za pacijente sa GERB na kratkotrajnoj terapiji acidosupresorima je od „slučaja do slučaja”.

 

52. Šta je neulkusna  dispepsija?

Mada i danas nema generalnog konsenzusa o tome šta podrazumeva dispepsija (loše varenje), ona se upotrebljava kao širok pojam da bi se objasnile tegobe u gornjem gastro-intestinalnom traktu, koje su danas svakodnevni problem u kliničkoj praksi. Termin „neulkusna dispepsija” (dalje NUD) vezuje se za Thomsona (1984) i označava „hroničan, rekurentan bol, često sa obrokom povezana neprijatnost u epigastrijumu i sumnju na postojanje peptičkog ulkusa koji se kasnije ipak ne nađe.”

Ovaj termin je veoma omiljen i rasprostranjen, podrazumeva tegobe u gornjem trbuhu sa odsustvom organske bolesti.

”Funkcionalna dispepsija” je termin koji su uveli Lagarde i Spiro (1984). Danas se upotrebljava u nekim zemljama kao sinonim za NUD. Internacionalna grupa autora (Colin-Jones, 1988) predložila je kriterijume za dijagnozu NUD: „Pacijent koji ima dispeptičke smetnje duže od mesec dana bez postojanja gastrointestinalnih ili sistemskih bolesti”.

Prevalenca NUD u Evropi i Americi nedovoljno je precizna, mada se radi o veoma važnom zdravstvenom problemu (medicinske i ekonomske implikacije). Na osnovu publikovanih studija, pretpostavlja se da je NUD prisutan u 20–30% populacije. Colin-Jones i međunarodna grupa eksperata su na osnovu etioloških činioca podelili dispepsiju na četiri podgrupe koje omogućavaju bolje snalaženje u dijagnostici i terapiji ovih bolesnika:

G Ulkusu slična dispepsija (pacijenti sa klasičnom kliničkom slikom ulkusne bolesti, koji nemaju ulkus)

G Dismotilitetu slična dispepsija (simptomi koji upućuju na otežano pražnjenje želuca i dismotilitet tankog creva)

G Refluksu slična dispepsija (simptomi slični kao u postojanju gastro-ezofagealnog refluksa)

G Nespecifična dispepsija (pacijenti koji se ne mogu svrstati ni u jednu od postojećih grupa).

Na jednoj, ne maloj, seriji bolesnika sa dispesijom, 17% pripadalo je ulkusu sličnoj dispepsiji, 9% dismotilitetu sličnoj dispepsiji 16% refluksu sličnoj dispepsiji, 27% nespecifičnoj dispepsiji, a 31% pacijenata moglo se svrstati u dve ili više podgrupa.  

Suština pristupa pacijentu sa dispepsijom zasniva se na sledećem:

G dispepsija je veoma čest poremećaj

G delimično poznate etiologije (Helicobacter pylori infekcija je značajan faktor)

G endoskopija je zlatni dijagnostički standard

G novi dijagnostički modaliteti su u razvoju  (scintigrafija, manometrija, UZ,  elektrogastrografija).

G terapija je empirijsko-kauzalna.

 

53. Prevalenca Helicobacter pylori kod pacijenata sa  dispepsijom-kauzalna veza ili koincidencija?

Helicobacter pylori infekcija i dispepsija su veoma česti zdravstveni problemi danas u svetu. Helicobacter pylori prouzrokuje zapaljenske promene na sluznici želuca, nekada duodenuma i u određenom procentu je povezana sa pojavom dispepsije.

Preko 50% ljudi starijih od 50 godina su inficirani, prema Megraud-u, porast infekcije je 1% na godinu starosti.

Većina objavljenih radova koji se tiču učestalosti Helicobacter pylori infekcije u populaciji sa dispepsijom mogu se kritikovati, s obzirom na odsustvo stratifikacije po uzrastu i nepoštovanja striktne definicije dispepsije. Serološka ispitivanja pokazuju da je od 26% do 42% pacijenata sa dispepsijom Helicobacter pylori pozitivno.

Prevalenca Helicobacter pylori infekcije kod pacijenata sa NUD i kontrolnoj grupi (endoskopija+histologija) bila je 45–70%, odnosno 13–87%. Ova studija je pokazala da preko 50% pacijenata sa NUD ima Helicobacter pylori infekciju i da kod većine postoji hronični gastritis. (Megraud)

Kohortne studije su pokazale da nema veće prevalence Helicobacter pylori infekcije kod pacijenata sa NUD.

Kontrolisane studije: OR-2,3 (1,9–2,7) za Helicobacter pylori infekciju kod pacijenata sa dispepsijom nasuprot kontrolnoj grupi. (DDW, 1998)

Nema jasnog patofiziološkog mehanizma koji bi doveo u vezu Helicobacter pylori infekciju i NUD:

G visceralna osetljivost,

G pražnjenje želuca,

G antro-duodenalna manometrija,

G akomodacija,

G kisela sekrecija (DDW, 1998) (slika 6.1)

 

54. Helicobacter pylori infekcija i NUD – postoji li veza?

Studije na dobrovoljcima pokazale su da akutna infekcija Helicobacter pylori dovodi do kratkotrajnih dispeptičkih smetnji. Ovakva klinička slika može se povezati sa inflamatornim promenama na sluznici gastro-duodenuma.

Suprotno, analizom simptoma pacijenata sa hroničnom infekcijom dobijeni su konfliktni rezultati.

Dooley i sar. na svom materijalu imaju preko 50% pacijenata Helicobacter pylori pozitivnih sa histološki dokazanim hroničnim gastritisom, ali bez tegoba.

 

55. Kakav je efekat eradikacije Helicobacter pylori na neulkusnudispepsiju?

Najpouzdaniji put za utvrđivanje veze između Helicobacter pylori infekcije i NUD mogao bi da bude efekat eradikacione terapije kod Helicobacter pylori pozitivnih pacijenata na povlačenje dispeptičkih smetnji u dvostruko slepoj studiji. Nekoliko dobro kontrolisanih studija koje su se bavile ovim problemom su kontradiktornih rezultata.

Patchett i sar. su, komparirajući tri različita terapijska modaliteta, utvrdili da se kod većine pacijenata nakon eradikacije slika hroničnog gastritisa značajno popravila ali da poboljšanje simptoma nije u vezi sa tim.

 

56. Da li Helicobacter pylori infekcija utiče na gastroduodenalni motilitet?

Motorni poremećaj u gornjem gastrointestinalnom traktu, posebno postprandijalno, zabeležen je u 60% pacijenata sa NUD. Hipotetički, ovaj motorni poremećaj se može povezati sa inflamacijom želudačne sluznice.

 

57. Kada endoskopirati  pacijenta sa NUD?

Pojedini gastroenterolozi smatraju da pacijente sa NUD, bez obzira na godište i kliničku sliku, treba endoskopirati.  Oni manje radikalni ili racionalniji, smatraju da su kriterijumi za endoskopiju:

G klinička dijagnoza

G alarmantni znaci (organska dispepsija)

G visok dispepsijski prediktivni skor

G loš odgovor na uobičajenu terapiju

G na Helicobacter pylori infekciji bazirana strategija  (DDW, 1998). Endoskopirati treba i bolesnike sa alarmantnim znacima koji upućuju na postojanje organske dispepsije su:

G značajan gubitak u TT

G povraćanje

G disfagija

G krvavljenje

G anemija

G abdominalne rezistencije

 

Kriterijum za endoskopiju su i bolesnici stariji od 45 godina i bolesnici koji upotrebljavaju NSAIL. Alarmantni znaci udruženi su sa malignom bolešću želuca u 63 od 68 pregledanih, jednjaka u 68 od 68 pregledanih, dok je kod mladih bez tegoba u samo dva slučaja od 3609 pregledanih postojala maligna bolest (Škotska studija).

 

58. Kakav je dijagnostičko terapijski pristup pacijentima sa NUD?

Većina pacijenata sa NUD ima blage simptome i značajan odgovor na placebo, čak 20–60%.

Manjem broju pacijenata potrebna je empirijska terapija: antagonisti H2 receptora, prokinetici, antidepresivi.

Kod pacijenata sa perzistentnim tegobama nakon dijagnostike, u slučaju da su Helicobacter pylori pozitivni, sprovesti eradikacionu terapiju.

S obzirom na značaj Helicobacter pylori infekcije u patogenezi NUD ustanovljena je dijagnostičko-terapijska strategija bazirana na eradikaciji Helicobacter pylori infekcije:

1. za pacijente (mlađe od 45 godina) sa NUD:

            G testiraj i skopiraj

            G testiraj i leči (DDW, 1998)

2. za pacijente starije od 45 godina:

G testiraj i skopiraj (Mastricht consensus)

Rezultati studije koja je upoređivala broj zadovoljnih i nezadovoljnih pacijenata lečenjem uzimajuću u obzir i izbor dijagnostičkog postupka, dala je interesantne podatke. Pacijenti sa NUD bili su podeljeni u dve grupe, u svakoj po 250 ispitanika. Jedna grupa je lečena postupkom „testiraj i leči” dok je druga odmah endoskopirana. Pacijenti iz druge grupe bili su duži vremenski period bez tegoba uz samo 4% nezadovoljnih pacijenata, dok je u prvoj grupi bilo 12% nezadovoljnih uspešnošću lečenja.

 

59. Šta sa pacijentima sa NUD kod kojih je efekat nakon „testiraj i leči” strategije  nezadovoljavajući?

Predlaže se strategija „korak po korak”:

G proveriti Helicobacter pylori status (serologija, izdisajni ureja test, brzi ureaza test)

G ponoviti eradikacionu terapiju ukoliko infekcija perzistira

G endoskopirati pacijenta

G dati empirijsku terapiju ukoliko nema organske lezije (antagonisti H2 receptora, PPI, prokinetika, sedativa, antidepresiva).

 

 

60. Da li postoji  zaključak – šta sa pacijentima sa NUD i Helicobacter pylori infekcijom?

Zaključak se može naslutiti, ali to nije, svakako, i zadnja reč.

G Klinička dijagnoza kod pacijenata sa NUD je nepouzdana, do nje se dolazi postupkom  „isključivanja”.

G Endoskopija je neophodna kod pacijenata sa NUD, i sada i u budućnosti (DDW, 1998). Jedan od važnih argumenata je činjenica da oko 50% svih slučajeva ranog karcinoma želuca klinički počinje kao klinička slika funkcionalne dispepsije, tako da endoskopija u ovom slučaju pre svega ima diferencijalnodijagnostičku svrhu isključivanja ranog karcinoma.

G Nakon endoskopije pacijent je zadovoljniji i duže bez tegoba.

G ”Testiraj i leči” je nedovoljno pouzdana strategija.

G Lečiti Helicobacter pylori infekciju u pacijenata sa NUD.

G Odgovor na empirijsku terapiju ne popravlja  selekciju za endoskopiju, naprotiv, propusti se oko 40% pacijenata sa ulkusnom bolešću.  Idealno je endoskopski potvrditi postojanje ili odsustvo lezije na sluznici ezofago-gastro-duodenuma, ili bar utvrditi (serološki) Helicobacter pylori status pacijenta koga želimo da lečimo. Često su oba dijagnostička modaliteta nedostupna – šta onda?!

Pacijent sa kliničkom slikom NUD zaslužuje eradikacionu terapiju jer je sigurna i efikasna, redukuje broj karcinoma želuca i peptičkih ukusa i ekonomski je prihvatljiva.

 

61. Da li postoji veza između Helicobacter pylori infekcije i karcinoma želuca?

Svetska zdravstvena organizacija je 1994. stavila Helicobacter pylori infekciju na listu karcinogena prvog reda za nastanak karcinoma želuca. Karcinom želuca u savremenom svetu, a i kod nas predstavlja značajan epidemiološki problem. Do početka pedesetih godina, ova maligna neoplazma se nalazila na prvom mestu u odnosu na maligne tumore u muškaraca i žena, da bi vremenom došlo do polaganog, ali stalnog pada incidencije i karcinom želuca se sada nalazi na trećem mestu. Za ovakav trend pada incidencije, najznačajniju ulogu ima lečenje Helicobacter pylori infekcije. Ali, osim Helicobacter pylori infekcije, značaja u etopatogenezi nastanka karcinoma želuca, imaju i drugi faktori: nitrozoamini (takođe priznati kao karcinogen prve kategorije), refluks žučnih soli, genetski faktori itd. Ideja da se Helicobacter pylori infekcija može staviti u vezu sa nastankom karcinoma želuca nastala je iz dve grupe observacija. U prvoj je

viđena podudarnost osnovnih histoloških promena tokom Helicobacter pylori infekcije i tokom procesa nastanka karcinoma želuca. Druga grupa ispitivanja pokazala je da se kod osoba sa Helicobacter pylori infekcijom daleko češće razvija karcinom želuca. Kasnijim ispitivanjima dokazano je da Helicobacter pylori infekcija nije samo „slučajni” prolaznik, već ima značajnu ulogu u procesu karcinogeneze.

 

62. Kakve se nalaze epidemiološke povezanosti između Helicobacter pylori infekcije i karcinoma želuca?

U poslednjih pedeset godina incidencija karcinoma želuca u razvijenim zemljama ima stalni trend pada, ali mortalitet u svim zemljama i dalje je na istom nivou i zauzima drugo mesto iza karcinoma bronha. U slučaju karcinoma želuca daleko važniju ulogu ima rana dijagnostika u odnosu na prevenciju. Karcinom želuca se lokalizuje na antrumu, korpusu i kardiji. Dok su incidencije karcinoma na antrumu i korpusu u stalnom padu u razvijenim zemljama, dotle karcinom kardije ima i dalje polagan trend rasta. Udruženost Helicobacter pylori infekcije i karcinoma želuca nalazi se u slučaju promena na antrumu i korpusu želuca, dok za karcinom kardije ovakva povezanost nije dokazana. Histološki se karcinom želuca može naći kao intestinalni tip i kao difuzni tip. Oba ova tipa maligniteta su udružena sa Helicobacter pylori infekcijom tokom karcinogeneze.

Svetska zdravstvena organizacija je prihvatila Helicobacter pylori infekciju za karcinogen i svrstala ga u prvu kategoriju, jer ova infekcija na sluzokoži želuca tokom vremena dovodi do nastanka hroničnog atrofičnog gastritisa i intestinalne metaplazije, koji su histološki prekurzori želudačnog karcinoma. Ova sekvenca koja od hronične inflamacije, preko atrofije sluznice i intestinalne metaplazije dovodi do intestinalnog tipa karcinoma želuca odavno je poznata, difuzni tip karcinoma želuca često nastaje bez prethodnog razvoja intestinalne metaplazije, ali Helicobacter pylori infekcija je učestala u ovom tipu isto kao i u intestinalnom tipu karcinoma želuca.

Epidemiološke studije raznih zemalja pokazuju blisku povezanost između karcinoma želuca i Helicobacterpylori infekcije. EUROGAST studija je pokazala značaju korelaciju, uz visok koeficijent regresije. Najznačajniji dokazi se nalaze u kontrolisanim studijama gde su analizirani serumi osoba zaleđeni pre većeg broja godina, i nakon poređenja onih kod kojih se razvio karcinom želuca i kontrolne grupe, došlo se do dokazivanja značajne povezanosti Helicobacter pyloriinfekcije i nastanka karcinoma želuca.

U svim ovim studijama se pokazuje značaj vremena koje je proteklo od uzimanja krvi do razvoja karcinoma želuca, tako da se rizik za nastanak karcinoma povećava u odnosu na vreme. Ovakav zaključak se najbolje pokazao studijom D. Formana i saradnika, koji su uradili kombinovanu analizu odnosa Helicobacter pylori infekcije i karcinoma želuca, imajući u vidu vreme pojave tumora u odnosu na početno vreme, odnosno vađenje krvi.

Helicobacter pylori infekcija i karcinom želuca takođe značajno koreliraju i u odnosu na razvijenost zemlje i prevalenciju Helicobacter pylori infekcije.

Što je zemlja manje razvijena, to je i incidencija karcinoma želuca viša. U nerazvijenim zemljama postoji i dalje blag trend rasta ovog tumora, dok se u razvijenim zemljama pad incidencije objašnjava dvema činjenicama. Pedesetih godina ovog veka u razvijenim zemljama je počela masovna upotreba oralnih antibiotika, dok je sa druge strane masovnom upotrebom frižidera i zamrzivača značajno smanjena upotreba konzervisane hrane u korist svežih namirnica.

Iz svih ovih navoda dolazi se do nedvosmislenog zaključka o značajnosti Helicobacter pylori infekcije u nastanku karcinoma želuca, ali se ova povezanost može dokazati samo jednom prospektivnom, kontrolisanom studijom gde će polovina posmatranih osoba biti prethodno eradicirana i praćena u odnosu na neeradiciranu grupu. Ovakvo ispitivanje nije započeto zbog svojih etičkih posledica.

 

63. Kakav je odnos hroničnog atrofičnog gastritisa i intestinalne metaplazije i Helicobacter

pylori infekcije u  sekvenci nastanka karcinoma želuca?

Razvoj karcinoma želuca od hroničnog gastritisa je umnogome sličan sekvenci nastanka kolorektalnog karcinoma od ulceroznog kolitisa preko atrofije sluznice i displazija.

Helicobacter pylori infekcija je najčešći uzročnik hroničnog gastritisa koji tokom dugog vremena razvoja prelazi u hronični atrofični gastritis i intestinalnu metaplaziju koji su prekurzori displazija iz kojih nastaje želudačni karcinom . Hronični atrofični gastritis dovodi do hipohlorhidrije koja dovodi do razvoja novih odnosa u lumenu želuca i novih puteva karcinogeneze. Incidencija ni karcinoma želuca, niti hroničnog atrofičnog gastritisa i intestinalne metaplazije, nije ista u različitim zemljama sveta, ona varira, ali korelira.

Na nastanak atrofije sluznice i intestinalne metaplazije, osim Helicobacter pylori infekcije, utiču i drugi faktori, kao što su refluks žuči, ishrana itd. Refluks žuči je značajno povezan sa Helicobacter pylori infekcijom, jer kada se nalaze zajedno značajno je viša incidencija nalaza intestinalne metaplazije. Na eksperimentalnim životinjama je dokazan nastanak displastičnih promena uz stalno prisustvo žuči u želucu.

Različiti tipovi ishrane mogu značajno mogu da utiču na nastanak karcinoma. Ishrana bogata svežim povrćem i voćem štiti sluznicu od nastanka karcinoma, dok ishrana sa dimljenim i prženim mesom povećava rizik nastanka karcinoma.

 

64. Kakva je veza onkogena, hromozomskih i DNA grešaka u nastanku karcinoma želuca?

Nakon akutne i hronične Helicobacter pylori infekcije dolazi do epitelijelne proliferacije, a zbog povećanog broja mitoza dolazi i do veće mogućnosti za nastanak mitotske greške iz koje kasnije nastaju mutirane ćelije epitela sluznice želuca koje prelaze u karcinom želuca. Najznačajniju ulogu u ovom procesuimaju mutirani i inaktivirani onkogeni, hromozomske aberacije i translokacije, kao i reparacione greške na DNA. Za nastanak mutacija značajnu ulogu imaju mutageni nastali inflamacijom u lumenu želuca, kao i mutageni uneti hranom. Na ove procese se mogu primeniti i zaštitni mehanizmi, i to DNA reparacija od strane organizma, kao i unošenje antioksidanata iz hrane.

 

65. Da li postoji veza između Helicobacter pylori infekcije i nitrozaminske hipoteze i askorbinske  kiseline i nastanka karcinoma želuca?

Nastankom atrofije sluznice želuca dolazi do hipohlorhidrije i nastanjenja fekalnih bakterija na sluznici želuca, koje u slučaju normalnog aciditeta ne mogu da prežive. Neke od ovih bakterija pretvaraju nitrate iz hrane u nitrite i dalje stvaraju N-nitrozo jedinjenja.

Daljim reakcijama u lumenu nastaju N-nitrozoamini koji su takođe karcinogeni prve kategorije u nastanku karcinoma želuca . U nitrozaminskom modelu Helicobacter pylori infekcija nije odgovorna samo za nastanak hipohlorhidrije, nego i za efekat na metabolizam askorbinske kiseline koja nastaje redukcijom C-vitamina. Ona se u normalnim uslovima luči u lumen želuca nasuprot koncentracijskom gradijentu i u njenom prisustvu reakcija prelaska nitrata u N-nitrozo jedinjenja ide u drugom pravcu nastanka azot-oksida. Iz ovoga se vidi da je askorbinska kiselina jedan od najznačajnijih zaštitnih faktora u nastanku karcinoma želuca.

Helicobacter pylori infekcija dovodi do značajnog smanjenja ekskrecije askorbinske kiseline u lumen želuca. Na svu sreću, ova pojava je reverzibilna, eradikacijom infekcije ponovo dovodimo do normalizacije sekrecije askorbinske kiseline i daljeg njenog zaštitnog dejstva.

 

66. Koji je značaj Helicobacter pylori infekcije na proliferaciju ćelija mukoze

želuca?

Epitelne ćelije sluzokože želuca su najviše izložene stalnoj inflamaciji i zbog čestog izumiranja se zamenjuju novim ćelijama koje nastaju mitotskim deobama. Osobe sa hroničnim bakterijskim gastritisom izazvanim Helicobacter pylori infekcijom imaju daleko veću i bržu obnovu nego što je normalno. Ukoliko postoji ubrzana zamena, a samim tim i veći broj mitoza povećava se i mogućnost nastanka većeg broja mutacija i daljeg razvoja u pravcu maligne alteracije.

Nakon uspešne eradikacije Helicobacter pylori infekcije dolazi do ponovnog uspostavljanja ciklusa proliferacije ćelija mukoze želuca na normalu, a samim tim i smanjenja rizika za nastanak karcinoma.

 

67. Da li slobodni  radikali kiseonika imaju značaj u nastanku karcinoma želuca  i kakav je njihov odnos sa  Helicobacter  pylori infekcijom?

Tokom Helicobacter pylori infekcije dolazi do nastanka amonijaka i acetaldehida. Tokom upalne reakcije dolazi do značajnog nakupljanja polimorfonuklearnih neutrofila i makrofaga u mukozi želuca. Nutrofili i makrofagi u cilju odbrane stvaraju različite enzime koji osim bakterije, što je osnovni cilj, oštećuju i okolno tkivo, kratkoživućim jedinjenjima iz grupe slobodnih radikala kiseonika. Ova jedinjenja stupaju u veliki broj reakcija i potencijalno su toksična. Od slobodnih radikala kiseonika organizam se brani na veći broj načina, a najpoznatiji su stvaranje enzima superoksid dizmutaze, askorbinske kiseline i E vitamina. Slobodni radikali kiseonika dovode do oštećenja DNK, a u eksperimentalnom modelu doveli su do nastanka displastičnih promena sluznice i mutagenih promena u nekih bakterija. Eradikacijom Helicobacter pylori infekcije dolazi do značajnog smanjenja nastanka slobodnih radikala kiseonika sa jedne strane, dok sa druge strane dolazi do povećane ekskrecije askorbinske kiseline, zaštitnog faktora.

A

68. Da li se eradikacijom Helicobacter pylori infekcije može prevenirati karcinom želuca?

Karcinom želuca je posledica delovanja različitih faktora, refluksa žuči, genetskih faktora, ahlorhidrije i Helicobacter pylori infekcije. Svaki od ovih faktora ima svoju značajnu ulogu, ali njihov relativni značaj još nije poznat.

Nama se postavljaju dva značajna pitanja. Da li se eradikacijom Helicobacter pylori infekcije može, kao kod ulkusne bolesti, koja je takođe multifaktorijelno oboljenje, prevenirani nastanak karcinoma? Da li eradikacijom ovog mikroorganizma može da dođe do značajnog pada incidencije karcinoma želuca?

Eradikacija dovodi do značajnog pada incidencije, iona može dovesti do preveniranja 70–80% slučajeva, a možda i više. Sve ovo nas upućuje u dalja ispitivanja još bolje neinvazivne dijagnostike i terapije Helicobacter pylori infekcije koje mogu dovesti do još značajnijeg uspeha. Cena dijagnostike i lečenja je u ovom momentu jedini problem na koji nalazimo i nadamo se da će se pronalaskom vakcina, ova najveća svetska infekcija koja je uzročnik jednog od najtežih malignih oboljenja, u potpunosti eradicirani.

 

69. Kakva jepovezanost Helicobacter pylori infekcije i limfoma želuca?

Limfomi želuca se ekstranodalno mogu javiti i na želudačnoj sluznici. Oni se javljaju u 2–5% svih slučajeva malignih tumora želuca. Najčešće se radi o nonHodgkin limfomima, a ređe su to Hodgkin limfomi.

U oko 80% svih limfoma želuca se nalazi Helicobacterpylori infekcija, dok se u posebnom podtipu mucosaassociated lymphoid tissuue (MALT) limfomu Helicobacter pylori infekcija nalazi i u 100% obolelih. Ova podvrsta limfoma prvi put je opisana od strane P.G. Isacsona 1983. godine u okviru prikaza dva slučaja gastrointestinalnih limfoma. U gastrointestinalnom traktu MALT limfomi se najčešće nalaze na sluznici želuca, ali se osim digestivnog trakta mogu naći u plućima, pljuvačnim žlezdama i štitastoj žlezdi.

 

70. Kakav je nastanak MALT limfoma želuca u  odnosu na Helicobacter  pylori infekciju?

MALT limfomi želuca nastaju na mestu gde se normalno ne nalazi limfno tkivo, a nastaju kao posledica hronične infekcije usled nakupljanja limfocita kao odgovor na infekt. Nakupine limfocita u mukozi želuca podražavaju Pajerove ploče, stvarajući limfoidne folikule, koji se normalno ne nalaze u mukozi želuca.

Ovaj tumor predstavlja tumor B-limfocita koji je posledica specifične aktivacije T-limfocita na Helicobacter pylori infekciju. Kod ovog tumora postoji antigenzavistan rast i mogućnost regresije nakon uklanjanja antigena (Helicobacter pylori infekcije). U tumoru nalazimo prisutnu monoklonalnost, a takođe i hromozomske aberacije kao što su trizomija-3, koju nalazimo u oko 60% bolesnika.

Ovaj tumor se prvo javlja u obliku tumora niskog stepena malignosti uz mogućnost da daljim hromozomskim promenama, odnosno pod dejstvom mutiranih onkogena, pređe u limfom visokog stepena malignosti. Ovaj entitet sada poznat pod imenom MALT limfom je ranije nazivan pseudolimfom.

Na osnovu svega ovog, moguće je izneti model nastanka MALT limfoma želuca. Dugotrajna Helicobacter pylori infekcija izaziva hronični aktivni gastritis, a sam Helicobacter pylori predstavlja za organizam antigen. O ovom antigenu T-limfociti preuzimaju informaciju, koju dalje prenose B-limfocitima a oni stvaraju antitela protiv Helicobacter pylori iz klasa IgG, IgA i IgM. U mukozi želuca dolazi do infiltracije većim brojem B-limfocita koji se grupišu i stvaraju nakupine u vidu limfoidnih folikula. Usled genetskih promena, najčešće trizomije-3 ili usled mutacije ili inaktivacije onkogena dolazi do nekontrolisanog, monoklonskog, bujanja B-limfocita i nastanka MALT limfoma. Najčešće je to u početku limfom niskog stepena malignosti, a daljim genetskim aberacijama ili mutacijama onkogena, kao i prestankom zavisnosti na antigen, Helicobacter pylori, limfom niskog stepena malignosti može preći u MALT limfom visokog stepena malignosti.

 

71. Koliko često se nalazi udruženost MALT limfoma želuca i Helicobacter pylori infekcije?

Helicobacter pylori infekcija se u bolesnika sa MALT limfomom želuca nalazi u 50–100% slučajeva na histološkim preparatima na intaktnoj sluznici u okolini tumora. Ovakav procenat na prvom mestu zavisi od dužine trajanja maligne bolesti, kao i od histološke diferencijacije malignog tumora. Kod MALT limfoma niskog stepena malignosti udruženost je skoro 100%, dok je kod limfoma visokog stepena malignosti udruženost značajno niža.

 

72. Da li postoji  specifično lečenje MALT limfoma želuca?

U zavisnosti od proširenosti oboljenja, histološke diferencijacije tumora, kao i prisustva Helicobacter pylori infekcije zavisi koji će modalitet lečenja biti prisutan. U slučaju MALT limfoma niskog stepena malignosti, sa prisutnom Helicobacter pylori infekcijom, u prvom stadijumu bolesti, što se odnosi na slučajeve kada je bolest ograničena samo sa sluznicu želuca, kod bolesnika se primenjuje terapija eradikacije Helicobacter pylori infekcije po standardnim protokolima. U do sada objavljenim studijama kompletne remisije bolesti, odnosno potpun histološki nestanak malignog limfoma duže od šest meseci nalazi se kod 38–100% tretiranih bolesnika.

Odgovor na eradikacionu terapiju zavisi od postojanja i jačine antigenske stimulacije Helicobacter pylori infekcije. Pozitivan odgovor na kauzalnu terapiju se najčešće dobija u Helicobacter pylori zavisnom ili ranom MALT limfomu, dok se kod ostalih oblika zbog refrakternosti na eradikacionu terapiju moraju primeniti drugi modaliteti lečenja.

U svih ostalih bolesnika sa višim stadijumima bolesti, uz prisutnu Helicobacter pylori infekciju, uz niski ili visoki stepen malignosti sprovodi se lečenje po standardnim protokolima za nonHodgkin limfome, uz obaveznu eradikaciju Helicobacter pylori infekcije, ako je prisutna, radi uklanjanja antigena iz organizma.

Kod MALT limfoma želuca se prvi put u onkologiji postiglo to da je poznat uzročnik maligne bolesti i da se lečenjem uzročnika dovodi do potpunog ozdravljenja. Ovaj model se sada u istraživanjima koristi i u drugim lokalizacijama maligne bolesti (bronh, cerviks itd.).

Studija

73. Da li Helicobacter pylori infekcija ima uticaja na bolesti van digestivnog  trakta?

Poznato je da svaka hronična infekcija može da ima uticaja na nastanak promena izvan mesta upale. Ovakav koncept je najbolje pokazan kod hronične upale creva u dece i usporenog rasta i sazrevanja dece, kao i u slučaju hronične upale zuba i rizika za nastanak koronarne bolesti. Na istim osnovama se postavlja i hipoteza delovanja Helicobacter pylori infekcije na udaljene organe, van digestivnog sistema.

Helicobacter pylori infekcija je hronična, doživotna upala sluznice želuca, i u slučaju genetski predisponiranog domaćina, kao i prisustva specifičnih virulentnih sojeva (tip I Cag-A pozitivan) izaziva hroničnu upalnu reakciju, limfomononuklearnu aktivaciju i nastanak cirkulišućih medijatora inflamacije (citokini – IL-1, IL-2, IL-6, IL-9, IL-10, IL-12, interferon gama, TNF-alfa; prostaglandini; leukotrieni – LTC-4; slobodni radikali kiseonika; C-reaktivni protein i fibrinogen. U okviru ove hronične upale može da dođe do nastanka autoimune reakcije gde se na udaljenim organima, kao što su periferni mali krvni sudovi, koža ili štitasta žlezda odigrava aktivacija.

 

74. Kakva je udruženost Helicobacter pylori infekcije i koronarne srčane bolesti?

Velik broj radova koji je u poslednje vreme objavljen pokazuje udruženost Helicobacter pylori infekcije i koronarne bolesti. U velikim studijama je dokazana povezanost Helicobacter pylori seropozitivnosti i infarkta miokarda. Ovakvi rezultati su pokazani i u slučaju moždanog insulta. Ukoliko se u ispitivanje uvrste i ostali faktori rizika, kao i socio-ekonomsko stanje bolesnika, ovi rezultati pokazuju da Helicobacter pylori infekcija ne spada u značajne faktore rizika. Ova povezanost se objašnjava na prvom mestu delovanjem hronične upale i nastanka medijatora inflamacije, dok je, sa druge strane, kod bolesnika sa ulkusom na bulbusu duodenuma nađena viša vrednost C-reaktivnog proteina u krvi. Ispitivanja u ovom pravcu pokazuju da značajnu ulogu u ovoj vezi ima i viši nalaz fibrinogena, promene u koagulacionom statusu, kao i promena lipidnog profila, a u poslednje vreme se kao značajan faktor stavlja cirkulišući TNF-alfa. Postoji i drugi uticaj Helicobacter pylori infekcije, i to na prvom mestu smanjenjem antioksidanasa u cirkulaciji, i daljem delovanjem na proces ateroskleroze. U poslednje vreme se ispituje povezanost heat shock proteina u okviru imune unakrsne reakcije između Helicobacter pylori infekcije i koronarne bolesti. Poslednja ispitivanja govore da usled dugotrajne upale na sluznici želuca i nastanka ahlorhidrije dolazi do smanjene absorpcije kobalamina, a u slučaju subkliničke kobalamin deficijencije dolazi do promena u nivou homocisteina koji je udružen sa nastankom koronarne bolesti.

 

75. Da li postoji udruženost Helicobacter pylori infekcije i bolesti krvnih sudova?

U Raynaudovom fenomenu je zapažena povišena prevalencija Helicobacter pylori infekcije, a takođe je zapaženo i značajno smanjenje kliničkih ataka bolesti nakon eradikacije Helicobacter pylori infekcije. U idiopatskim glavoboljama (migrena) je takođe zapažena povezanost sa Helicobacter pylori infekcijom, a u oba slučaja se smatra da su posledica povišenja vazoaktivnih suspstanci koje nastaju kao posledica hronične inflamacije.

 

76. Kakva je povezanost  Helicobacter  pylori infekcije i oboljenja kože i autoimunih sistemskih  bolesti vezivnog tkiva?

U prvim ispitivanjima je pokazana povezanost Helicobacter pylori infekcije i rozacee, urtikarije, Henoch-Schönleinove purpure i Sjögrenovog sindroma. U rozacei se Helicobacter pylori infekcija nalazi u 80% bolesnika i eradikacija Helicobacter pylori infekcije je najčešće i najefikasnije lečenje samog oboljenja. U bolesnika sa hroničnom urtikarijom je takođe nađena visoka učestalost Helicobacter pylori infekcije, a kompletne remisije na koži su zabeležene u 42 od 46 eradiciranih bolesnika. U bolesti kože poglavine – alopetia areata je takođe pokazana povezanost sa Helicobacter pylori infekcijom, kao i sa drugim oboljenjima – pernicioznom anemijom, atrofičnim gastritisom i autoimunim oboljenjima štitaste žlezde.

Lokalna i cirkulišuća antitela sa unakrsnom reakcijom sa epitelijalnim ćelijama su ranije već dokazana kod Helicobacter pylori gastritisa, te sugerišu na sličnu autoimunu reakciju kod alopetia areatae. Henoch-Schönleinova purpura i Sjögrenov sindrom su u korelaciji sa Helicobacter pylori infekcijom, i njihova aktivnost korelira sa prisustvom bakterije jer nakon eradikacije dolazi do nestanka oboljenja. U najvećem broju slučajeva radi se o bolesnicima kod kojih se nalazi patogeni soj Helicobacter pylori tip I Cag-A pozitivan. U odnosu na slabopatogeni soj tip II Cag-A negativan, kod infekcije tipa I nalazimo na sekreciju citokina IL-8, koji je vezan za sintezu Cag-A proteina jer se nalaze u istom genomskom regionu.

Udruženost Helicobacter pylori infekcije i autoimunih oboljenja štitaste žlezde je pronađena u poslednjevreme.

 

77. Sa kojim još drugim oboljenjima je udružena Helicobacter pylori infekcija?

Najznačajnija je udruženost sa šećernom bolešću, gde se nailazi na značajno povišenu prevalenciju seropozitivnih na Helicobacter pylori kod inzulin nezavisnog diabetes mellitusa. Takođe je nađena povezanost sa oftalmopatijom u hipertireozi, kao i više vrednosti cirkulišućeg amonijaka u okviru hepatalne encefalopatije u bolesnika sa Helicobacter pylori infekcijom. Ove udruženosti su skoro pokazane, a u toku je veći broj ispitivanja koja će ukazati na etiolopatogenetsku povezanost.

 

78. Kakve promene se javljaju u dece kod kojih se nalazi Helicobacter pylori infekcija?

Veći broj epidemioloških studija je pokazao da se kod dece zaražene Helicobacter pylori infekcijom između 7 i 11 godine života nalazi na usporen rast i sazrevanje. Ovakav efekat je više izražen u devojčica nego u dečaka. Kod devojčica se takođe zapaža i kašnjenje menarhe. Ovakve pojave se objašnjavaju time da Helicobacter pylori infekcija izaziva kasnije sazrevanje endokrinog sistema, kao i malabsorbciju nurtritijenata u dece.

 

79. Da li i neke duge infekcije bakterijama roda Helicobactermogu da izazovu promene?

Zapaženo je da Helicobacter canis, koji je izolovan u jetri pasa, izaziva multifokalni nekrotizirajući hepatitis. Studije na hrčcima nakon izolovanja Helicobactercholecystus su pokazale uzročno-posledičnu vezu sa nastankom holangiofibroze i centrolobarnog pankreatitisa. Nalaz Helicobacter hepatis u žučnim putevima eksperimentalnih pasa je bio povezan sa nalazom

hepatocelularnog karcinoma, što je i eksperimentalno dokazano.

 

80. Da li ima povezanosti Helicobacter pylori infekcije i bolesti zuba?

Helicobacter pylori infekcija se često nalazi na dental-\nom plaku. Put infekcije je, kao i sam put želudačne zaraze nepoznat, ali se smatra da se najverovatnije radi o gastro-oralnom putu, ređe o oro-oralnom putu infekcije dentalnog plaka. Nalaz Helicobacter pylori infekcije je u značajnoj korelaciji sa nalazom infekcije na sluznici želuca i dentalnom plaku. Na dentalnom plaku se infekcija može dokazati kulturom bakterije ili PCR ispitivanjem. U velikom broju studija dokazana je udruženost nalaza infekcije na dentalnom plaku i paradentoze. Do paradentoze dolazi zbog jakih proteolitičkih enzima bakterije i dejstva na slabljenje veza između zuba i desni. Eradikacijom se dovodi do značajnog poboljšanja stanja bolesti. U nekoliko zemalja se u poslednje vreme pojavila zubna pasta sa metronidazolom radi lokalne eradikacije Helicobacter pylori infekcije.

 

81. Koje su specifičnosti dijagnostičkih testova za Helicobacter  pylori infekciju?

Dijagnostika Helicobacter pylori infekcije slična je kao i u ostalim bakterijskim infekcijama. Identifikacija mikroorganizma moguća je: mikroskopijom, kulturom, specifičnim DNK testovima, serološki i histološki. Specifičnosti Helicobacter pylori infekcije su: ekološka sredina - želudac i snažna aktivnost ureaze. Ove karakteristike su uticale na razvoj posebnih dijagnostičkih testova - brzog ureaza testa i izdisajnih testova. Dijagnostički metodi i testovi predstavljaju značajnu kariku u multidisciplinarnom pristupu Helicobacter pylori infekciji u kliničkoj praksi. Uporedo sa razvojem direktnih testova baziranih na biopsiji sluznice želuca, kojim se rutinski završava gornja endoskopija, razvijani su i indirektni testovi koji ne zahtevaju endoskopski pregled.

 

82. Koji su načini postavljanja dijagnoze Helicobacter pylori infekcije u svakodnevnoj kliničkoj praksi?

Ekološka niša Helicobacter pylori je želudac. Mada se najčešće nalazi u antralnoj regiji, ima ga i u drugim delovima želuca, ili na mestima metaplazije želudačne sluznice – u bulbusu duodenuma, u završnom delu jednjaka, ili na ostrvcima želudačne sluznice u Mekelovom divertikulumu.

Metodi bazirani na biopsiji sluznice želuca su:

G brzi ureaza test

G kultura

G histologija

G PCR (lančana reakcija polimeraze)  Treba poštovati osnovne principe kako bi se pribavio

adekvatan uzorak sluznice:

G Isečke uzimati tehnikom „push and pull”.

G Pranje i dezinfekcija endoskopa: uobičajenom tehnikom, poluautomatski, uz primenu  glutaraldehida.

G Pranje i dezinfekcija klješta za biopsiju, 10 min. u dezinficijencu nakon upotrebe (glutaraldehid).

G Posebna klješta za antrum, posebna za korpus.

Biopsijske uzorke ne treba uzimati neposredno posle terapije antibioticima, terapije PPI i preparatima bizmuta. (mesec dana nakon antibiotske terapije, pet dana nakon prekida terapije PPI).

 

83. Brzi ureaza test – značaj i primena

Brzi ureaza test bazira se na neobično potentnoj aktivnosti ureaze Helicobacter pylori. Test ima visoku specifičnost i senzitivnost, lako se izvodi, rezultat se dobija nakon 30 minuta do 2 časa. Čitanje nakon 24 h povećava senzitivnost, ali smanjuje specifičnost testa.

Aktivnost ureaze i njeno učešće sa 6% od ukupne produkcije proteina Helicobacter pylori, čini ovaj enzim najizučavanijim od svih produkata Helicobacterpylori. Ureaza ima veoma važnu ulogu u opstanku bakterije u želudačnoj sredini. Oslobađajući amonijum jon iz ureje, Helicobacter pylori menja svoju mikrosredinu, čini je baznom, omogućavajući opstanak u inače kiseloj sredini.

Ovaj enzim je značajan i u patogenetskom mehanizmu, pomažući penetraciju bakterije u mukozu.

Prvi komercijalni brzi ureaza test razvio je Barry Marshall pre nego što je Helicobacter pylori dobio sadašnje ime. Test je nazvan CLO (Campylobacter LikeOrganism) test (Delta West, Australia). Godinama je u upotrebi i predstavlja referentan test za druge bazirane na aktivnosti ureaze – direktni testovi bazirani na isečku mukoze.

Ukratko, test se sastoji od agar-gela koji sadrži ureju, fenol crveno, pufere i bakteriostatik u udubljenju na plastičnoj pločici. Sveži isečci sluznice se uranjaju u gel, a test se čita posle određenog vremena. Ureaza razlaže ureju na amonijum i bikarbonatni jon, menja se pH sredine i boja indikatora Ovo je princip svih testova baziranih na aktivnosti ureaze.  Potrebno je oko 105 bakterija da bi test bio pozitivan. U 10% pacijenata Helicobacter pylori je neravnomerno raspoređen po sluznici. Isečkom od nekoliko milimetara ne može se sa apsolutnom sigurnošću proceniti prisustvo Helicobacter pylori na površini sluznice želuca od 800 cm. Otuda kod određenog broja ispitanika treba očekivati lažno – negativni nalaz.

Kada je prisutan u antralnoj mukozi (51,28%), Helicobacter pylori je često udružen sa infekcijom u korpusnoj mukozi (45,68%), a izuzetno retko naseljava samo korpus štedeći antrum (2,47%).

Dobijena je visoko značajna povezanost u vremenu potrebnom za pozitivnost BUT (brzi ureaza test) i gustine kolonija Helicobacter pylori na histološkom preparatu. Ova značajna i čvrsta korelacija postoji u preko 90% uzoraka već nakon 60 minuta od uranjanja isečka. Kod više od polovine uzoraka test je bio pozitivan nakon 20 minuta (Helicotest).

Brzi ureaza test je invazivan test za dijagnostiku Helicobacter pylori infekcije, široko prihvaćen u svetu, jeftin, pouzdan i jednostavan za izvođenje. Specifičnost i senzitivnost testa su visoki.

BUT nije idealan za procenu uspeha eradikacione terapije. Što je terapija agresivnija (tri/četiri leka), nalaz BUT je manje pouzdan. Laine i saradnici su na grupi od 178 pacijenata procenjivali CLO testom uspeh eradikacione terapije. Senzitivnost je bila 86%, a specifičnost testa 95%. (Laine, 1997)

 

84. U čemu je značaj histološke dijagnostike?

Histološka dijagnostika zauzima značajno mesto, ne samo zbog identifikacije bakterije, već i zbog dijagnostike gastritisa. Mada povezana sa invazivnom tehnikom, histologija je neophodna u istraživanju i dijagnostici Helicobacter pylori infekcije, jer nam pruža veoma važne podatke:

G Inicijalna endoskopija - morfološka slika  želudačne sluznice

G Prisustvo ili odsustvo gastritisa i povezanost sa  Helicobacter pylori

G Stepen inflamatornih promena i njihovo povlačenje nakon eradikacije Helicobacter pylori

Histološka verifikacija mikroorganizma i povezanost sa promenama na sluznici je integralni deo pristupa pacijentu sa tegobama u gornjem trbuhu.

Helicobacter pylori pripada maloj grupi organizama koja se može pouzdano identifikovati histologijom.

Helicobacter pylori je prvi put uočen na preparatu kada je korišćen metod impregnacije srebrom

(Warthun-Starry silver) razvijen za spirohete.

Navedene metode zahtevaju dosta vremena i skupe su. Jednostavnija histohemijska bojenja primenjuju se sa većim uspehom. Hematoxylin&Eosin je rutinsko bojenje, opšte bojenje. Njegova loša strana je određeni procenat lažno negativnih nalaza, jer nema veliku senzitivnost kod male gustine organizama.  

Helicobacter pylori ima karakterističnu morfologiju na histološkom preparatu - spiralnu konfiguraciju.

Helicobacter pylori se nalazi u mukusu, na površini epitela i u kriptama sluznice, nikada intracelularno. Bakterija se vezuje za površinu epitelnih ćelija želuca produkcijom veznog proteina – adhezina. Specifični receptori na površini epitelnih ćelija želudačne mukoze objašnjavaju tropizam Helicobacter pylori. Najčešća vanželudačna lokalizacija je metaplazija želudačne sluznice u duodenumu. Helicobacter pylori se nalazi u 57% na metaplastičnom epitelu kod aktivnog hroničnog duodenitisa.

Druga „ektopija” želudačnog tip epitela sreće se kod Barrett-ovog jednjaka. Ectorrs sa saradnicima našao je da 49% pacijenata sa sa Barrett-ovim jednjakom ima Helicobacter pylori infekciju. Interesantno je da je čak 65% pacijenata sa ulkusom na Barrett-ovom jednjaku Helicobacter pylori pozitivno i svega 30% pacijenata sa ulceracijom Helicobacter pylori pozitivno (bez Barrett-ovog jednjaka). Ovaj podatak je veoma indikativan za značaj Helicobacter pylori infekcije u patogenezi ulceracija na Barrett-ovom jednjaku. Helicobacter pylori kolonizuje i heterotopije gastrične sluznice Meckelovog divertikula, pa čak i rektuma. U zaključku, histologija je dragocen dijagnostički metod za dijagnostiku Helicobacter pylori i histoloških promena na sluznici želuca.

 

85. Koja bojenja koristiti u svakodnevnom radu?

Preporuka je:

G najpre koristiti opšte bojenje H&E (ne zaboraviti: 10% lažno negativnih nalaza)

G specijalna bojenja (Giemsa, Genta, W&S) koristiti  ako je preparat Helicobacter pylori negativan i ukoliko postoji gastritis sa dominantnim polimorfonuklearima ili limfnim folikulima Pojedini autori predlažu da se u prvoj liniji koriste specijalna bojenja.

G Giemsa je jeftino, brzo i pouzdano bojenje

G Genta je pogodna za evaluaciju sluznice sa prisutnom intestinalnom metaplazijom i  Helicobacter pylori

G W&S zahteva mnogo više vremena i para u odnosu na Giemsa (Lain, DDW, 1998).

Praktičan, jednostavan i brz metod za dijagnostiku Helicobacter pylori infekcije je bojenje svežeg isečka želudačne sluznice po Gram-u. Može se primeniti odmah po endoskopiji, nakon uzimanja isečka, a koristan je i u mikrobiološkim laboratorjiama radi identifikacije Helicobacter pylori nakon rasta kolonija na podlozi .

 

86. Kakav je značaj kulture u lancu dijagnostike Helicobacter  pylori infekcije?

Kultura isečka sluznice želuca pacijenta sa duodenalnim ulkusom dovela je do revolucije u gastroenterologiji. Pronađen je je novi-stari mikroorganizam, najpre nazvan CLO, a nešto kasnije Helicobacter pylori. Kultura predstavlja referentnu analizu koju je lako ponoviti u svakoj kompetentnoj laboratoriji. Identifikacija se bazira na morfološkim i biohemijskim karakteristikama. Mada postojanjem tako pouzdanih i brzih testova u rutinskoj kliničkoj praksi, kultura nije neophodna za dijagnostiku, ona zbog svoje preciznosti i pouzdanosti predstavlja zlatni standard među dijagnostičkim testovima. Poseban značaj daje joj i mogućnost određivanja osetljivosti Helicobacter pylori na antibiotike i planiranje terapije, posebno u sojeva rezistentnih na uobičajene kombinacije antibiotika.

U Francuskoj i Belgiji, gde je clarithromicin u široj upotrebi nego u drugim zemljama, česte su asimptomatske infekcije Helicobacter pylori, a česta je i rezistencija Helicobacter pylori na ovaj antibiotik. Rezistencija Helicobacter pylori na metronidazol je 70–90% u Centralnoj Africi. MIC veći od 8 mg/L za metronidazol ukazuje na rezistentan soj. Isto tako, kultura je neophodna za proizvodnju različitih antigena u širokoj skali seroloških reagenasa, vakcina.

 

 

87. Na koji način se pouzdano može utvrditi soj Helicobacter pylori kod inficiranih  pacijenata?

PCR (Polymerase chain reaction) – Lančanu reakciju polimeraze pronašao je Kary Mullis, omogućivši fundamentalne promene u molekularnoj biologiji, otvarajući nove horizonte u medicinskoj i biološkim naukama. PCR metodom, u uslovima in vitro, umnožavaju se specifične DNK. Primenom ove tehnike u izučavanju Helicobacter pylori infekcije, ne postiže se samo uspešna dijagnostika (prisustvo 16S rRNA gena) već i kloniranje važnih gena ove bakterije, značajnih za kolonizaciju, patogenezu, razlikovanje sojeva... Senzitivnost testa je 94% i specifičnost 100%.

Karakteristike i mogućnosti PCR:

G registrovanja virulencije gena cag A Helicobacter pylori za 24 sata (Bjorkholm)

G mogućnosti tipiziranja sojeva (16S rRNA)

G određivanje rezistencije sojeva na makrolidne antibiotike (specijalno klaritromicin) - mutacija na 23S

G test za procenu efikasnosti eradikacije

G materijal dobijen biopsijom sluznice može se bez posebne pripreme i specijalnih uslova transporta slati čak i poštom ili uronjen u medijum, odnosno  test rastvor brzog ureaza testa (BUT) Moguće je razlikovati sojeve koji se javljaju kod istog pacijenta tokom vremena, ili u različitim delovima želuca u isto vreme. Koristan je u proceni uspeha eradikacije, kao i u epidemiološkim studijama.

 

 

88. Koji su neinvazivni testovi i gde je mesto serološkog ispitivanja?

Helicobacter pylori je najznačajniji prouzrokovač hroničnog gastritisa. Nije invazivna bakterija, ali aktivno stimuliše imuni sistem domaćina oslobađanjem lipopolisaharida, imunogenih proteina i visoko antigenih molekula. Imuni odgovor je udružen sa infekcijom u 98% slučajeva.

Nakon primarnog inflamatornog odgovora (interleukini, interferon, TNF), odbrana se nastavlja PMN, limfocitima, plazma ćelijama, eozinofilima, makrofazima. Finalni odgovor predstavljaju limfociti senzibilisani Helicobacter pylori antigenima i produkti B ćelija-IgA, IgG i verovatno IgE antitela.

Dva komercijalna testa-ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) i Western blot najčešće se primenjuju u laboratorijskim uslovima, odnosno kada postoji mogućnost za izdvajanje serumske frakcije iz pune krvi.

Testovi imaju veoma dobru senzitivnost i zadovoljavajuću specifičnost u laboratorijskim uslovima. Povišen titar IgG u serumu i njegov značajan pad (najmanje 50%) 6 meseci nakon eradikacije predstavlja princip na kome se baziraju serološki testovi. IgA i IgE se manje koriste u serološkoj dijagnostici, mada su i oni indikatori Helicobacter pylori infekcije. U želji da se proveri klinički značaj IgA urađena je studija koja je pokazala da je 2% pacijenata sa IgG negativnim statusom IgA pozitivno. Upotreba ELISA komercijalnih kitova IgA i IgG daje više podataka nego njihovo pojedinačno korišćenje. (Martin-de-Argila).  

Testovi iz pune krvi, naizgled su pogodni jer za 15 minuta daju rezultat, ali njihova nedovoljna pouzdanost i nepraktičnost stvaraju više dilema lekaru, nego što koriste za donošenje zaključka. Dobar kompromis je, svakako, novi dijagnostički test za Helicobacter pylori infekciju iz pune krvi pacijenta – „dried plasma collection card”. Kap pune krvi iz prsta staviti na određeno mesto za sakupljene krvi, osušiti na vazduhu uzorak i poslati u laboratoriju. Senzitivnost testa je 100%, dok je specifičnost 97%. Uzorak se uzima u ordinaciji, a obrađuje se u laboratorijskim uslovima.

Serološki testovi kao screening pripadaju lekarima na prvoj liniji fronta.

 

89. Kako testirati pacijente nakon eradikacione  terapije?

Ureja izdisajni (izduvni) testovi bazirani su na snažnoj aktivnosti ureaze. Najčešće se koristi

13 C obeležena ureja, neradioaktivni izotop. Ureja se razlaže u želucu na dva molekula amonijaka i molekul ugljen-dioksida ( 13 CO2) koji se resorbuje u crevima i eliminiše plućima. U uzorku sakupljenog vazduha određuje se spektrometrom izotopski odnos ( 13 C/ 12 C). Izdisajni test „postaje” negativan odmah po eradikaciji bakterije. Odlikuje se visokom senzitivnošću i specifičnošću. Potrebno je poštovati dva stava pri kontroli eradikacije:

G testirati mesec dana posle eradikacione terapije i

G najmanje 5 dana nakon ukidanja  acidospupresivnih lekova, specijalno PPI. Lažno  negativni rezultat se dobija i kod pacijenata posle resekcije želuca.

Test sa 14 C zahteva sve predostrožnosti u rukovanju pošto je radioaktivni izotop.

Pacijent u toku testa dobije zračenje koliko i jednim snimanjem pluća na rendgenu.

Po Tytgatu, preporuka za praćenje pacijenata nakon eradikacione terapije:

Ukoliko endoskopija nije potrebna:

G izdisajni test 1–3 meseca nakon terapije  (uključujući i acidosupresivnu terapiju)

G serologija 4 meseca posle završene terapije Ukoliko je endoskopija potrebna, dve nezavisne metode:

G BUT+histologija (sam BUT nije dovoljno precizan  nakon antimikrobne terapije)

G histologija+kultura;

G izdisajni test+histologija ili kultura.

 

90. Kakav je značaj dijagnostičkih testova koji još  nisu u svakodnevnoj kliničkoj primeni?

Metodi bazirani na fecesu – Vrednost testa je u identifikaciji pojedinaca ili grupa sa ekskrecijom velike količine Helicobacter pylori u fecesu (nekokoidnih formi) pošto su ovakve osobe značajan faktor u feko-oralnom putu zaraze. Tehnika PCR našla je primenu i u detekciji Helicobacter pylori u fecesu. Mnogi smatraju da će ovo biti metod izbora u kontroli pacijenata nakon eradikacione terapije. Kvalitativni enzimski imunoesej (EIA) za Helicobacter pylori antigene u stolici, korišćen u dve studije, pokazao je senzitivnost 98% i 93% i specifičnost 96% i 88%.

Antitela u pljuvački – Određivanje IgG u pljuvački je pouzdan metod (dobra korelacija sa serumom), neinvazivan, ali se ne koristi rutinski.

Antitela u urinu – IgG u urinu (jutarnji uzorak) korelira u 95% sa serumskim antitelima. Ne koristi se rutinski. Senzitivnost i specifičnost urin ELISA testa je 99% i 100% (Katsuragi)

Hromoendoiskopija fenol crvenim je metod koji je razvijen zadnjih godina i smatra se dragocenim testom, „uslovno” brzim ureaza testom. Najveći broj studija potiče od japanskih istraživača. U toku endoskopije solucija 0,1% fenola i 5% ureje nanosi se kao sprej na površinu želudačne sluznice. Delovi sluznice koji promene boju, žutu u crvenu, označavaju se kao obojeni (prisutan Helicobacter pylori). Uzimaju se tri isečka sluznice sa obojenih delova i isto toliko sa neobojenih (dva isečka za kulturu i jedan za histologiju). Neobojena sluznica, nekada i polja metaplazije, ovim metodom se naglašavaju.

Senzitivnost testa je 95%, specifičnost 92%, predstavlja izvanredan istraživački instrument, ali ne može da zameni postojeće brze ureaza testove.

 

Više od zaključka

 

Osobe starije od 45 godina „testiraj (serologija) i skopiraj (endoskopija)”

Osobe mlađe od 45 godina „testiraj (serologija) i  leči (eradikacija)”(Maastricht)

91. Kako je do sada lečena ulkusna bolest?

Sa stanovišta pacijenta, najvažniji momenat u lečenju predstavlja prekid ulkusnog bola. Međutim, pored neobično značajnog oslobađanja od bolova, cilj svakog lečenja ulkusne bolesti predstavlja brzo zalečenje grizlice, prevencija recidiva ulkusa, naravno, sa što manje neželjenih efekata.

Lečenje obolelog počinje razgovorom. Analiza životnog ritma, navika, načina hranjenja, bračnog statusa, potencijalno konfliktnih situacija u svakodnevnom životu i pokušaj korigovanja eventualno negativnih uticaja na tok ulkusne bolesti predstavlja prvi korak.

Smanjenje ili prekidanje pušenja važno je, jer je dokazan negativni uticaj pušenja na zarastanje ulkusne grizlice. Takođe, uzdržavanje od uzimanja lekova sa potencijalno agresivnim delovanjem na sluznicu, kao i izbegavanje alkohola, čine nezaobilazne tačke uspešnog lečenja ulkusa. Pre nego što se pomene bilo koji lek, treba podsetiti da i placebo terapija izleči trećinu bolesnika, što ukazuje na važnu psihosomatsku dimenziju bolesti, kao i na prirodni tok bolesti koji može biti sa epizodama bolova i izraženih smetnji, koje spontano prolaze i ponovo se javljaju.

”Putevi terapeutskog dejstva moraju biti različiti. Šablonske kliničke slike ulkusnog oboljenja nema. Prema tome ne može biti ni šablonske terapije te hronične patnje”. Ova tvrdnja Pevznera, stara pola veka, još uvek je aktuelna.

Do sada je u praksi predloženo oko 1000 raznih metoda i preko 500 različitih lekova za lečenje ulkusa. Lečenje ulkusnih bolesnika predstavlja kompleksan zadatak, posebno kada su u pitanju recidivi bolesti, koji su bili veoma česti, može se reći da su predstavljali deo prirodnog toka ulkusne bolesti. Pošto su etiologija i patogeneza ulkusne bolesti još uvek kompleksni i ne sasvim jasni, razumljivo je da i lečenje mora biti kompleksno i ne sme biti šablonski usmereno. Po načinu delovanja lekova savremeni lekovi deluju kočeći ili neutrališući agresivne faktore: antagonisti H2 receptora, prostaglandini, antimuskarinska sredstva, antagonisti gastrinskih receptora, inhibitori protonske pumpe (inhibitori H/K senzitivne ATP-aze), antacidi. U drugoj velikoj grupi lekova su ona sredstva koja delujući jačaju odbrambenu barijeru sluznice:

antacidi, sukralfat, bizmut, prostaglandini.

Antagonisti histaminskih H2receptora

Histamin kao stimulator kisele želudačne sekrecije poznat je godinama unazad. Na eksperimentalnim modelima, velike doze histamina su kod životinja prekomernom hipersekrecijom HCl dovodile do javljanja ulceracija u želucu i duodenumu. Čak i antihistaminska sredstva nisu mogla da preveniraju pomenute lezije, što je pedesetih godina ovog veka bio jedan od ključnih argumenata u prilog postojanju i drugih, a ne samo histaminskog puta stimulacije sekrecije (Vallery-Radot, Halpern). Trebalo je da prođu decenije, da bi sedamdesetih godina grupa ser Džejmsa Bleka opisala postojanje H2 receptora na membrani parijetalnih ćelija i time otvorila širom vrata potpuno novom konceptu razumevanja fiziologije želuca. Naime, nekoliko godina kasnije, gastroenterolozi su dobili novi lek za lečenje ulkusne bolesti zasnovan na otkriću definisanih H2 receptora.

Uspeh antagonista H2 receptora zasnovan je na činjenicama da je precizno definisan način delovanja ovih lekova, selektivnim, reverzibilnim vezivanjem za H2 receptore na parijentalnim ćelijama. Antisekrecijski kapacitet je zavisan od doze. Brzo oslobađanje od bolova i brzo zaceljenje ulkusne grizlice, potvrđeno je u brojnim kontrolisanim kliničkim studijama. Doziranje je jednostavno, a relativno je dobro podnošenje lekova. Cimetidin je prvi klinički upotrebljiv H2 antagonist, koji se koristio u dozi od 400 mg, podeljeno u četiri doze. Cimetidin je pokazao dosta neželjenih efekata, antiandrogeno dejstvo vezujući se za androgenske receptore, i izazivajući ginekomastiju kod muškaraca, čak impotenciju. Njegov prolazak kroz hematoencefalnu barijeru omogućava delovanje na nivou hipofize – dokazan je porast sekrecije prolaktina. U jetri, cimetidin se veže za citohrom oksidazu P-450 i time usporava katabolizam mnogih lekova u jetri, što predstavlja takođe prilično nezgodan neželjeni efekat. Među ređim neželjenim efektima cimetidina nalaze se promene u krvnoj slici – leukopenija, trombocitopenija, čak moguća i agranulocitoza. Opisani su i retki slučajevi akutnog pankreatitisa u toku uzimanja ovog leka. Zbog izlučivanja putem tubularnog sistema bubrega istim putem kao i kreatinin, može da dođe do prolaznog porasta kreatininemije. Posle cimetidina, druga generacija H2 antagonista, ranitidin predstavljao je napredak zbog veće efikasnosti i manje neželjenih efekata. Potom je došlo do sintetisanja i kliničke primene još novijih H2 antagonista, Famotidina®, zatim nizatidina i roksatidina.

Cimetidin hemijski poseduje imidazolski prsten, ranitidin je sa furanskim prstenom, Famotidin ® sa tiazolskim, a roksatidin sa piperidinskim prstenom. Vezivanje za H2 receptore je kompetitivno i reverzibilno.

Za razliku od cimetidina, ranitidin kao lek druge generacije predstavljao je napredak zbog toga što nije pokazivao interakciju sa citohrom-oksidazom u jetri, a imao je mnogo manje neželjenih efekata na endokrini, CNS sistem i druge organe. Ranitidin je takođe pokazivao veću efikasnost. Novije generacije H2 antagonista donosile su napredak u bioiskoristljivosti, doziranju, efikasnosti. U međusobnim upoređivanjima antagonisti H2 receptora najčešće se rangiraju u odnosu na ranitidin kao „zlatni standard” zbog toga što je ranitidin imao jednostavnije doziranje nego prethodnik cimetidin, i mnogo manje neželjenih efekata. Ne prolazi kroz hematoencefalnu barijeru. Antisekretorni kapacitet ranitidina veći je od cimetidina 5–7 puta, sa inhibicijom sekrecije HCl od 80% (noćna sekrecija) do 95% (bazalna sekrecija), što je omogućilo mnogo jednostavnije doziranje ovog leka – 300 mg dnevno, podeljeno u dve doze, ujutro i uveče, ili

300 mg uveče, pred spavanje kao jedina dnevna doza pune terapije, odnosno 150 mg uveče, pred spavanje kao doza održavanja leka. Famotidin® kao lek nove generacije, posle ranitidina predstavlja snažniji lek. Uobičajena terapijska doza ovog leka iznosi 40 mg dnevno, obično jednom uveče pred spavanje (može i 2 puta dnevno, ujutro i uveče po 20 mg). Doza održavanja je 20 mg uveče. 20 mg ili 40 mg Famotidina ® uzeto pre spavanja smanjuje prosečnu noćnu sekreciju HCl za 86%, odnosno 94% tokom 10–12 sati.

Famotidin® nema interakcije sa citohromom CP-450, te se stoga može koristiti istovremeno sa bilo kojim drugim lekom. Dobro ga podnose i bolesnici sa kardiovaskularnim, renalnim ili obolenjima jetre. Oboleli od ZollingerEllison-ovog sindroma podnose doze i do 800 mg dnevno.

Nizatidin takođe je predstavnik iste generaciju H2 antagonista, sa doziranjem 2×150 mg dnevno, ili 300 mg uveče, pred spavanje.

Roksatidin je predstavnik najnovije generacije antagonista H2 receptora, sa piperidinskim benzenovim prstenom, bez karakteristične hemijske grupe -CH2-SCH2-CH2, inače prisutne u svim ostalim lekovima.

Posle oralnog unošenja veoma brzo se apsorbuje, 90–100%. Pošto se koristi u formi roksatidin acetata, enzimi esteraze ubrzo oslobode aktivni roksatidin čiji je poluživot oko 6 sati. Dnevna doza od 150 mg ekvivalentna je dozi od 300 mg ranitidina.

Istini za volju, iskustva u korišćenju antagonista H2 receptora na milionima bolesnika širom sveta pokazala su da je klinički uspeh lekova novije generacije (ranitidin, Famotidin® , nizatidin, roksatidin) odličan i približno jednak, bez superiornosti u procentu i brzini zaceljivanja ulkusne grizlice, bilo da je u pitanju duodenalni ili želudačni ulkus.

Pokazano je da se efekti doziranja jednom uveče ili dva puta dnevno međusobno bitno ne razlikuju, kako kod duodenalnog, tako i kod želudačnog ulkusa. Zaceljenje ulkusne grizlice može se očekivati za dve nedelje terapije kod oko 40% bolesnika, a za 4 nedelje procenat zalečenja raste do 85%–90%. Ulkusni bol se smanjuje ili iščezava u prvih nekoliko dana, ali klinička ispitivanja pokazuju da oko 30–50% pacijenata posle prve dve nedelje još uvek ima neku od tegoba.

Omeprazol – prvi inhibitor protonske pumpe

Enzimska aktivnost protonske pumpe, odnosno H/K senzitivne ATP-aze, koja se nalazi na apikalnom kraju parijetalne ćelije, u tubulovezikulama, odgovorna je za produkciju HCl. Omeprazol je substituisani benzimidazol, supstanca koja deluje direktno inhibišući intracelularnu H/K senzitivnu ATP-azu, ireverzibilno se vezujući za ovaj enzim. Ovako izazvana inhibicija sekrecije HCl je snažnija i dugotrajnija od antagonista H2 receptora. Jednokratna doza omeprazola od 30 mg povišava pH u želucu od 1,4 do 5,3. Ovaj nivo pH praktično inaktiviše pepsin. U praktičnoj primeni, koristi se doza od 20 do 40 mg dnevno, jednom, pre doručka. Značajna inhibicija sekrecije predstavlja nesumnjivu prednost – naročito u slučajevima duodenalnog ulkusa, gde je sekrecija HCl važniji patogenezni faktor nego kod želudačnog ulkusa. Primena omeprazola jedno vreme bila je sporna, u samom početku primene. Naime, ahlorhidrija koja se praktično postiže u toku primene ovog leka dovodi povratnom spregom do stalne hipergastrinemije, koja svojim pozitivnim trofičkim delovanjem može dovesti do hiperplazije ECL ćelija u sluznici želuca i do razvoja mikrokarcinoida. U kliničkom radu poznat je primer javljanja mikrokarcinoida kod bolesnika sa dugotrajnom pernicioznom anemijom i posledičnom hipergastrinemijom. Međutim, kasnija iskustva pokazala su da se radi o reverzibilnoj hipergastrinemiji koja nije značajna, ukoliko se lek daje razumno, a ne preterano dugo. Omeprazol brzo oslobađa bolesnika bolova, ubrzava zaceljenje ulkusa i pokazuje dobru efikasnost kod bolesnika sa istovremenim postojanjem ulkusne bolesti i refluksnog ezofagitisa (sa

40 mg dnevno, efekat izlečenja je 80% za 4 nedelje, a 96% izlečenja za 8 nedelja). Novi lekovi grupe blokatora protonske pumpe su lansoprazol i pantoprazol. Pantoprazol ima prednosti jer je pokazano da ne interferira sa metaboličkim enzimskim sistemima u jetri kao omeprazol.

Antimuskarinski lekovi

Predstavnik ove grupe lekova je pirenzepin, selektivni antagonist M 1 receptora, bez afiniteta za vezivanje za M2 receptore. Po sastavu je sličan antidepresivima, ali bez centralnog delovanja. Antisekretorna sposobnost pirenzepina za 50% je manja od antagonista H2 receptora, tako da se i u kliničkim studijama zapaža manja efikasnost u lečenju ulkusnih bolesnika, sa dosta neželjenih efekata, koji nisu tako retki: suvoća usta, nekada zatvor i smetnje pri mokrenju (posebno kod veće doze). Preporučena dnevna doza je 50–75 mg dnevno.

Antagonisti gastrinskih receptora

Proglumid, lek koji je predstavnik grupe lekova antagonista gastrinskih receptora u kliničkim studijama demonstrira antisekretorni efekat inhibicijom gastrinskih receptora na parijetalnim ćelijama, međutim, njegov antisekretorni kapacitet mnogo je manji od H 2 antagonista, tako da nema mesto među lekovima prve linije izbora.

Prostaglandini

Prostaglandini poseduju i citoprotektivni i antisekretorni efekat. Međutim, entuzijazam za njihovu kliničku upotrebu posle animalnih eksperimenata nije se potvrdio u kliničkom iskustvu. Naime, citoprotektivni efekat postoji i kod manjih doza, dok je antisekretorni rezervisan samo za velike doze lekova. Velike doze, dovoljne da izazovu efekat, tako su velike da izazivaju brojne neželjene efekte – pre svega dijareju. Zaceljenje ulkusne grizlice i prekid bola postižu se u statistički mnogo manjem procentu nego sa prvom generacijom H2 antagonista, cimetidinom. S obzirom na kompleksan način nastajanja lezija sluznice u toku hroničnog uzimanja nesteroidnih antireumatika, pokazalo se da uzimanje prostaglandina preventivno smanjuje pojavu mukoznih lezija. Nije sasvim jasno da li se efekat prostaglandina ostvaruje samo citoprotektivnim delovanjem ili i delovanjem na ubrzavanje intestinalnog tranzita.

Antacidi

Antacidni lekovi imaju najdužu istoriju korišćenja u lečenju ulkusne bolesti. Plinije je koristio usitnjene korale, a Paracelzus je pominjao korist od usitnjenih prirodnih bisera. U osnovi širokog korišćenja antacidnih sredstava stoji njihov efekat, koji je vancelularni, dakle luminalni – dejstvo „melema na ranu”, oblagača. U mehanizmima delovanja najočigledniji efekat je efekat neutralizacije već izlučene HCl i vezivanje i inaktivacija pepsina i žučnih soli. Za razliku od ranije mnogo korišćenih apsorbilnih antacida, sada su u upotrebi savremeni antacidi, koji se ne resorbuju ili se veoma malo resorbuju – dakle, deluju lokalno, spolja u odnosu na mukozu. Savremeni antacidi uglavnom sadrže mešavinu aluminijum-oksida, magnezijum-oksida, neki sadrže magnezijum-karbonat, kalcijum-karbonat i natrijum-bikarbonat. Dodavanje silikatnih komponenata obezbeđuje i adstrigentno dejstvo (Gelusil, Gelusil-lac). Kao najjeftiniji i najjednostavniji metod lečenja, antacidi i dalje imaju svoje mesto i to u širokoj populaciji bolesnika sa neulkusnom dispepsijom, kao dopunska terapija kod ulkusnih bolesnika, kod osoba sa refluksnim ezofagitisom, kao i kod osoba sa sumnjom na ulkus, pre nego što se definitivno potvrdi dijagnoza. Uzimanje antacida treba da bude pravilno, odnosno 1–2 sata posle obroka, dakle, između obroka. Pored neutrališućeg efekta, izgleda da antacidi deluju i preko prostaglandinskog mehanizma, jer je dokazano da povećavaju citoprotektivno delovanje prostaglandina. Takođe, povećavaju mukoznu, lokalnu barijeru mukoze. Pokazano je da stimulišu sekreciju bikarbonata i mukusa, a izgleda da deluju i jačanjem otpornosti mukoze na oštećenja alkoholom. Sve u svemu, delovanje antacida mnogo je kompleksnije od neutralizacije već izlučene HCL.

Sukralfat

Hemijski, radi se o aluminijumovoj soli sukroze (saharoze) substituisane sa osam sulfatnih grupa, sa osobinom da se u kiseloj sredini veže za proteine i čini kompleks koji se selektivno veže za defekte mukoze. Pored ovog delovanja kao „zavoja, melema na ranu”, pokazano je da sukralfat stimulisanjem produkcije prostaglandina ima i kompleksnije delovanje. S obzirom da se radi uglavnom o lokalnom delovanju, jedino zbog prisustva aluminijuma i moguće njegove apsorpcije (apsorbuje se samo 1–2% sukralfata) postoji razlog za oprez kod bolesnika sa teškom bubrežnom insuficijencijom. Što se efikasnosti tiče, u terapijskoj dozi od 4 g dnevno (podeljeno u četiri doze) zaceljenje ulkusne grizlice želuca viđa se u 42% bolesnika posle tri nedelje, a kod 67% posle 4 nedelje lečenja. U slučaju duodenalnog ulkusa efikasnost je još veća, za tri nedelje lečenja 51% izlečenja, a posle 4 nedelje 83% izlečenja. Neželjeni efekti su retki, zatvor, suvoća usta, retko alergijska ospa po koži. S obzirom da je delovanje sukralfata najizrazitije u kiseloj sredini, primena leka preporučuje se natašte, pre obroka.

Preparati bizmuta

Bizmut i njegove soli poznate su u digestivnoj farmakologiji odavno, ali koloidni bizmutsubcitrat doživljava poslednjih godina afirmaciju zbog svoje efikasnosti u lečenju ulkusa zbog svog kompleksnog delovanja. Naime, bizmutsubcitrat stvara kompleks sa belančevinama u sredini sa kiselošću pH 2,5–3,5 i u oblasti dna ulkusa formira zaštitni sloj koji sprečava dalje agresivno delovanje pepsina i HCl. Međutim, pokazano je da delovanje nije samo mehaničkom zaštitom i sprečavanjem agresivnih faktora, već takođe i povećavanjem sekrecije bikarbonata i sluzi, kao i intenziviranjem mikrocirkulacije. Antisekretorno dejstvo se ne može isključiti, mada nije potvrđeno. Dejstvo bizmutsubcitrata protiv Helicobacter pylori ističe ovaj lek u prvi plan kada se razmatra uloga Helicobacter pylori u patogenezi ulkusa. U dozi od 120 mg, četiri puta dnevno za 4 nedelje lek dovodi do izlečenja ulkusa duodenuma u 85% slučajeva, a ulkusa želuca u 78% slučajeva. Kao i u slučaju sukralfata, ne savetuje se uzimanje antacida zajedno sa bizmutnim preparatima, kako se ne bi promenila pH sredine, koja je neophodna za aktivnost leka. Pored pokazane efektivnosti, koloidni bizmut smanjuje bolove i smiruje simptome dispepsije efikasno kao i H2 antagonosti. Negativne strane ovog leka su donekle nekomforno doziranje (četiri puta dnevno), zatim kozmetički nedostaci – tamna prebojenost usne duplje, crna obojenost stolice u toku uzimanja leka i time i mogućnost maskiranja znakova krvavljenja.

Hirurško lečenje ulkusne bolesti

Prvi opis hirurškog lečenja ulkusa pominje Eskulapa koji je operisao ulkus ušivanjem, pre više od 2300 godina. Poslednjih decenija, uvođenje u praksu niza efikasnih antisekretornih lekova izmenilo je broj operisanih bolesnika, odnosno smanjilo ga. U svakom slučaju za hirurško lečenje pre svega je rezervisana grupa bolesnika sa najtežim komplikacijama ulkusa – perforacijom, stenozom, a nekada i krvavljenjem (ne uvek, već ukoliko endoskopski metodi ne daju rezultat, ili ukoliko se radi o osobama sa epizodama recidivantnih, teških hemoragija). Hronična ulkusna bolest indikacija je za hirurško lečenje samo ukoliko se radi o upornoj bolesti, rezistentnoj na bilo koji medikamentni pristup, što znači oko 10–20% bolesnika sa hroničnom bolešću.

 

92. Koji je idealan lek za izlečenje – eradikaciju Helicobacter pylori infekcije?

Helicobacter pylori infekcija najraširenija je infekcija na zemljinoj kugli i njome je inficirana polovina stanovništva planete Zemlje. Naravno, nisu svi inficirani ljudi bolesni, najveći broj spada u asimptomatske osobe, bez smetnji. Među obolelima od duodenalnog ulkusa, u 95% slučajeva postoji infekcija, a kod obolelih od želudačnog ulkusa, postojanje infekcije dokaže se u 70%. Preko 95% osoba sa hroničnim gastritisom ima i Helicobacter pylori infekciju. Neosporan je značaj infekcije u nastajanju malignih tumora želuca, a čak izlečenje infekcije kod osoba sa MALT limfomom niskog stepena malignosti dovodi do izlečenja limfoma, što je prvi put u medicinskoj praksi da se jedna maligna bolest može izlečiti lečenjem infekcije koja se dovodi u vezu sa načinom nastajanje te maligne bolesti.

Neosporan značaj infekcije nameće kao jedan od glavnih praktičnih problema način lečenja i izlečenja infekcije.

Glavni smerovi terapije Helicobacter pylori infekcije praktično su određeni već prvim radovima Marshalla. Naime, čitajući stari udžbenik interne medicine

Williama Oslera, Barry Marshall je došao na ideju korišćenja preparata bizmuta, a zatim i antibiotika – pre svih tetraciklina, amoksicilina, metronidazola i tinidazola. U samom početku istraživanja Helicobacter pylori infekcije, Barry Marshall, zajedno sa kolegom Arthurom Morrisom iz Novog Zelanda dokazao je poslednji Kohov postulat. Posle popijene kulture Helicobacter pylori vrlo brzo su obojica dobila akutni gastritis sa izraženim smetnjama. Marshall se brzo i uspešno izlečio, a po rečima Warrena, Dr Morris mu i dalje šalje isečke svoje želudačne sluznice sa hroničnim gastritisom koji nikako da izleči – dakle, varijabilnost ispoljavanja infekcije pokazana je već u prvim počecima iskustva sa Helicobacter pylori.

Već prva studija Warrena i Marshalla dvostruko slepe probe antibakterijskog lečenja peptičkog ulkusa je pokazala da posle eradikacije ima mnogo manje recidiviranja ulkusa, a da se histološke promene na sluznici želuca popravljaju i povlače. Bez obzira na njihov elegantan i ubedljiv dokaz koristi od eradikacione terapije infekcije, tek poslednjih godina svedoci smo postizanja pravog konsenzusa u terapiji infekcije. Pre svega, mora se istaći činjenica da još uvek nema idealnog leka. Idealna bi bila monoterapija, sigurna, efikasna i bez neželjenih efekata. Međutim, in vitro rezultati upadljivo se razlikuju od efekata in vivo. Sakrivanje bakterije u sloju sluzi, pokreti želuca, ali i glikokaliks bakterije i mogućnost da zauzme kokoidni oblik i da se brzo menja i evoluira, po svoj prilici su razlozi neuspeha monoterapije, tako da koji god lek da primenimo efekat nije veći od 30%. Kad se koriste dva leka zajedno, efekat raste na 50%, ali se tek sa tri leka zajedno, ili četiri, postiže potreban procenat uspeha eradikacije od 95–100%.

 

93. Koji su antibiotici najefikasniji u lečenju?

Od najčešće korišćenih lekova, amoksicilin deluje tako što interferira sa sintezom peptidoglikana ćelijskog zida bakterije. Efikasniji je prema bakterijama koje rastu i dele se. Primarna rezistencija na ovaj lek je retka, a sekundarna nije zapažena. Metronidazol i tinidazol predstavljaju antibiotike čija aktivnost ne zavisi od nivoa pH u želucu i široko su u upotrebi. Moguća je rezistencija pojedinih sojeva Helicobacter pylori na ove lekove. U praksi, pogodna za primenu je kombinacija amoksicilina i metronidazola, pakovana u jednoj kutiji – Helicocin® (ovalne tablete amoksicilina od 750 mg + okrugle tablete metronidazola od 500 mg).

Tetraciklini se veoma efikasni lekovi, aktivniji u sredini sa nižim pH. Mehanizam njihovog delovanja je sprečavanje sinteze bakterijskih polipeptidnih lanaca vezivanjem za ribozomalnu jedinicu.

Klaritromicin, novi makrolidni antibiotik inhibiše sintezu proteina bakterije, blokirajući translokaciju u elongaciji polipeptidnih lanaca bakterija. Za razliku od metronidazola ili tinidazola, koji deluju samo na aktivnu formu bakterije, klaritromicin deluje i na „mirne” bakterije i na bakterije u fazi proliferacije. Predstavnik grupe makrolidnih antibiotika – azitromicin (Hemomycin) takođe ima svoje mesto.

 

94. Da li je tačno da je jedan od efikasnih lekova bizmut?

Preparati bizmuta, koloidni bizmutsubcitrat i subsalicilat imaju baktericidno dejstvo u in vitro uslovima, vezujući se za glikoproteine mukusnog sloja i mogu da inhibišu pepsin, fosfolipaze, alkohol-dehidrogenazu. Poslednjih godina se takođe čine pokušaji sintetisanja hibridnih lekova, koji bi monoterapijom objedinili više lekova, a za sada je ranitidinbizmut-subcitrat jedina varijanta hibridnog leka.

 

95. Da li su antibiotici dovoljni za lečenje?

Antibiotici nisu sami dovoljni za lečenje Helicobacter pylori infekcije. Neophodna je istovremena upotreba antisekretornih lekova, koji menjajući pH u lumenu želuca povećavaju efikasnost antibiotika. Izgleda da antisekretorni lekovi – omeprazol – povećavaju procenat bakterija koje se dele i rastu. Značaj antisekretornih lekova veliki je i u njihovom tradicionalnom delovanju na smirivanje bola, kod ulkusnih bolesnika pogotovu. Meta-analize su pokazale da nema značajne razlike u korišćenju blokatora protonske pumpe i H2antagonista.

 

96. Postoje li jedinstveni stavovi o lečenju Helicobacter pylori infekcije?

Očigledan je širok izbor lekova i neophodnost terapijskog „puzzle” plana eradikacije infekcije.

U širokom dijapazonu terapijskih mogućnosti postavljaju se ključna pitanja:

G koje su prave indikacije za terapiju eradikacije?

G koja kombinacija lekova i koliko dugo je  najefikasnija?

G kada i kako kontrolisati uspeh eradikacione  terapije?

Najpre je 1994. godine Nacionalni institut za zdravlje Sjedinjenih Američkih Država doneo konsenzus o neophodnosti lečenja Helicobacter pylori infekcije u slučaju peptičkog ulkusa, kada se dokaže infekcija.

Potom, 1996. godine u Maastrichtu Evropska grupa za proučavanje Helicobacter pylori infekcije donela je konsenzus o indikacijama i izboru lekova u lečenju Helicobacter pylori infekcije.

Što se indikacija tiče, izrazito se preporučuje eradikacija Helicobacter pylori infekcije kod:

G peptički ulkus (aktivna bolest ili mirna faza);

G krvareći ulkus zahteva eradikaciju čim počne  peroralno unošenje hrane;

G MALT limfom niskog stepena malignost takođe je  bez sumnje indikacija;

G gastritis sa makroskopskim i histološkim poremećajima;

G posle resekcija karcinoma želuca takođe je neophodna eradikacija.

 

Preporučuje se eradikacija:

G funkcionalna dispepsija

G porodična anamneza karcinoma želuca

G dugotrajna terapija refluksne bolesti blokatorima protonske pumpe

G planiranje ili već aktuelna terapija nesteroidnim antiinflamatornim lekovima

G posle resekcije želuca zbog ulkusa

G ako pacijent želi. Podeljena su mišljenja za grupe, a indikacija nije sasvim jasna:

G prevencija karcinoma želuca u odsustvu faktora rizika

G asimptomatske osobe

G vandigestivna oboljenja

 

97. Koji su protokoli lečenja najefikasniji?

Izbor terapijskog protokola predmet je brojnih rasprava i kliničkih studija poslednjih godina. U svakom slučaju, procenat eradikacije koji zadovoljava kliničke zahteve je 80% uspeha eradikacije i više uz dobru toleranciju i ne tako visoku cenu terapije.

Što se izbora lekova tiče, dogovor Evropske grupe iz Maastrichta preporučuje standardnu dozu blokatora protonske pumpe, dva puta dnevno, zajedno sa:

a) metronidazol 2×400 mg (ili tinidazol 2×500 mg), plus claritromicin 2×500 mg

b) amoksicilin 3×500 mg (ili 2×1 g), plus claritromicin 2×500 mg

c) amoksicilin 3×500 mg (ili 2×1 g), plus metronidazol 3×400 mgBlokatori protonske pumpe su omeprazol 2×20 mg, ili lansoprazol 2×30 mg, ili pantoprazol 2×40 mg.

 

98. Koliko treba da traje eradikaciona terapija?

Postoje dve škole – američka i evropska.

Po američkoj školi – do 14 dana.

Po dogovoru Evropske grupe – 7 dana.

 

 

99. Da li je obavezan blokator protonske pumpe u lečenju?

Meta-analize su pokazale da i H2 antagonisti pokazuju isti efekat kao i blokatori protonske pumpe.

Kombinacija Helicocina ® i Famotidina® 40 mgr. Uzima se 12 dana, nakon čega se nastavlja uzimanje Famotidina® . Helicocin® treba uzimati uz obroke 3×1+1 dnevno, a Famotidin® samo uveče pre spavanja.

 

100. Šta ako ne uspe lečenje jednim od preporučenih protokola?

U slučaju odsustva efekta terapijskog protokola neophodno je razmišljati o bakterijskoj rezistenciji i planirati alternativne pristupe. Ako i dalje perzistira infekcija može se primeniti alternativna četvorostruka terapija, uz promenu antibiotika i dodavanje koloidnog bizmuta (bizmutsubsalicilata ili bizmutcitrata).

 

101. Kako se vrši  kontrola uspeha  terapije?

Ukoliko je dijagnoza bila postavljena serološkim testovima, onda je neophodno da prođe bar 6 meseci, da bi se pratila dinamika snižavanja titra IgG antitela u krvi.

Verifikaciju eradikacije Helicobacter pylori infekcije ureaza testom, izdisajnim testom ili patohistiloškim nalazom, ne treba vršiti bez prethodne pauze u uzimanju lekova od najmanje mesec dana (antibiotici i antisekretorni lek).

 

102. Da li je moguća  ponovna infekcija?

Kod odraslih osoba rizik od reinfekcije iznosi oko 1% godišnje.

 

103. Ko treba da leči  infekciju?

Evropski konsenzus važno mesto u lečenju Helicobacter pylori infekcije daje lekaru opšte medicine. Za osobe sa dispeptičnim tegobama, mlađe od 45 godina bez alarmantnih simptoma, predviđa neinvazivni metod testiranja i eradikacionu terapiju ukoliko se potvrdi postojanje infekcije.

Osobe starije od 45 godina, osobe sa alarmantnim simptomima i oni kod kojih nije došlo do poboljšanja, upućuju se gastroenterologu s obzirom na mogućnost asimptomatskih karcinoma, na preklapanje simptoma veoma ozbiljnih bolesti i neulkusne dispepsije.

 

104. Da li je  opravdano napamet lečiti infekciju, bez  prethodne  dijagnostike?

U uslovima kad nema mogućnosti za dokazivanje Helicobacter pylori pozitivnosti, a zna se od ranije za ulkusnu anamnezu, u slučaju duodenalnog ulkusa sa egzacerbacijom tegoba indikovano je sprovesti eradikacionu terapiju čak i bez traganja za Helicobacter pylori jer je, posebno za recidive peptičkog ulkusa, sigurno odgovorna Helicobacter pylori infekcija.

U slučaju ulkusne bolesti želuca ili sumnje na nju ne preduzimati lečenje bez konsultacije sa gastroenterologom, jer je dijagnostički neophodno razlikovanje maligne od hronične benigne grizlice, pa je endoskopija sa biopsijama „conditio sine qua non” dijagnostike želudačnog ulkusa.

 

105. Mora li se odmah  započeti  eradikaciona  terapija u slučaju  aktivne ulkusne  grizlice?

Ukoliko se odlučimo za trojnu terapiju eradikacije, ako su ulkusni simptomi veoma izraženi, pa se pretpostavlja da bi uvođenje antibiotika moglo da provocira pogoršanja ulkusnih simptoma, onda se može početi sa antisekretornom terapijom. Nekoliko dana nakon smirivanja tegoba potrebno je sprovesti pravi protokol eradikacione terapije.

 

106. Ukoliko se izvrši eradikacija u slučaju krvavljenja zbog  ulkusa, da li je  potrebna  dugotrajna antisekretorna terapija?

Posle sprovedene eradikacione terapije Helicobacter pylori infekcije, kod peptičkog ulkusa, kod koga je dokazana Helicobacter pylori pozitivnost, postavlja se pitanje koristi i potrebe za dugotrajnom terapijom održavanja H2 antagonistima. Praktično je opravdano, dok ne budu definitivno jasni detalji o ulozi infekcije u recidivima krvavljenja, da se savetuje i dugotrajna terapija dozom održavanja H 2 antagonista. Doza održavanja treba da bude u trajanju od godinu dana od epizode hemoragije.

 

107. Da li obavezno  lečiti  Helicobacter  pyloriinficiranog  pacijenta bez  jasnih promena  sluznice, zbog  njegovog straha  od karcinoma?

Ovo je jedno od pitanja uobičajenih za svakodnevni rad, na koja bi standardan akademski odgovor glasio: zašto lečiti osobu koja je Helicobacter pylori pozitivna, ako nema ni ulkus, ni evidentne erozivne promene sluznice želuca, niti bilo kakve druge promene?

Strogo akademski odgovor bi bio negativan. Međutim, imajući u vidu da je Helicobacter pylori infekcija priznata kao karcinogen prvog reda, odgovor bi mogao da se pretvori u pozitivan – pre svega zbog mogućnosti, vrlo male (1 od 50 inficiranih osoba ima rizik od nastajanja karcinoma za trideset godina trajanja infekcije), da dotična osoba zaista jednog dana dobije karcinom želuca. U tom slučaju njegovog doktora, koji je sigurno i samouvereno savetovao da se ne leči Helicobacter pylori infekcija, jer nije klinički značajna – teško da može bilo šta opravdati u očima pacijenta i rodbine.

 

108. Kakva je perspektiva buduće terapije?

Od nedavno znamo kompletan genski sklop bakterije. To nas približava idealu, monoterapiji koja je ciljana, usmerena na gensku metu bakterije. Identifikovano je oko 60 mogućih meta u genskoj osnovi bakterije koje bi se mogle ciljati lekom-monoterapijom, pa ostaje da sačekamo novi lek koji će biti baziran na genomskoj strategiji.

Drugi važan terapijski smer je mogućnost vakcinoterapije. Naime, eksperimenti pokazuju da vakcina bazirana na multiplim antigenima može da bude efikasna na animalnom modelu. Imuni odgovor organizma, koji nije dovoljan da pobedi bakteriju zasnovan je na Th 1 putu aktiviranja , koji nije efikasan u odnosu na bakteriju. Terapijska imunizacija mogla bi, aktiviranjem alternativnog puta Th 2 da bude efikasan način aktiviranja moćnijeg i efikasnijeg imunog odgovora domaćina. Klinički šire upotrebljiva vakcina ne može se očekivati u kliničkoj upotrebi pre sledećih nekoliko godina.